Effekter av interleukin-1-hämning på vaskulär och vänsterkammarfunktion hos patienter med reumatoid artrit med kranskärlssjukdom

De inflammatoriska processer som observerats hos patienter med reumatoid artrit (RA) är starkt kopplade till ökad interleukin-1 (IL-1) aktivitet. Ökad IL-1-aktivitet orsakar myokardcellskada och endoteldysfunktion. De skadliga effekterna av IL-1 på myokard- och endotelceller medieras av en förstärkt nitrooxidativ stress och främjande av apoptotisk kardiomyocytdöd genom ökad nitrooxidativ stress och inflammation. Anakinra, en rekombinant form av human IL-1-receptorantagonist, används vanligtvis för behandling av RA. Experimentella data indikerar att administrering av anakinra efter akut hjärtinfarkt förbättrar hjärtremodelleringen genom att minska kardiomyocytapoptos. Dessutom har vi i våra tidigare studier visat att behandling med anakinra minskar IL-1-medierad nitrooxidativ stress och apoptotiska markörer som leder till en förbättring av vävnadsdoppler och speckle tracking-härledda parametrar för vänster ventrikulär (LV) funktion hos RA-patienter. Det har dock inte definierats huruvida hämning av IL-1-aktivitet av anakinra visar gynnsamma effekter på endotel-, koronar-, arteriell och LV systolisk och diastolisk funktion hos patienter med kranskärlssjukdom (CAD).

För detta ändamål studerade vi 60 patienter med CAD och samexisterande RA (American Rheumatism Association criteria) samt 20 patienter med RA och utan CAD. Alla ovanstående försökspersoner hade ett otillräckligt svar på sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) och kortikosteroider och skulle inleda behandling med IL-1-aktivitetshämmare (anakinra). Alla patienter behandlades med statiner respektive kardioaktiva läkemedel under de senaste 6 månaderna. Hos de 20 patienterna med endast RA uteslöts förekomsten av CAD med ett icke-invasivt test och/eller ett negativt nyligen koronararteriogram.

På ett dubbelblindt, placebokontrollerat sätt randomiserades alla patienter till en enda injektion av anakinra (100 mg s.c.) eller placebo. Efter 48 timmar gick patienterna över till den alternativa behandlingen (placebo eller anakinra) och mätningen av de undersökta markörerna upprepades. 48 timmars intervallet mellan de två på varandra följande studierna bestämdes för att säkerställa en tillräcklig uttvättningsperiod av anakinra i enlighet med läkemedlets halveringstid.

Tjugo asymtomatiska försökspersoner matchade för ålder och kön som RA-patienter och med normalt EKG, ekokardiogram och löpbandstest valdes ut som friska kontrollpersoner bland försökspersoner som gick på kardiologisk poliklinik.

Vid baslinjen hos alla RA-patienter och kontroller samt 3 timmar efter den enstaka injektionen av anakinra i RA-patienter bedömde vi med hjälp av ekokardiografi följande parametrar: a) LV-dimensionerna, fraktionell förkortning och väggrörelsepoängindex (WMSI) b ) de systoliska (Sm), tidiga diastoliska (Em) och sena diastoliska (Am) myokardhastigheterna i mitralisringen med hjälp av vävnadsdoppler (TDI) samt förhållandet mellan E-vågen av mitralisinflödet mätt med pulsad våg Doppler och medelvärdet Em som ett index för LV diastoliska fyllningstryck c) LV longitudinella, periferiella och radiella töjningar och töjningshastigheter, såväl som Global Longitudinell töjning och Torsion med användning av speckle tracking ekokardiografi d) koronarflödesreserven (CFR) efter adenosininfusion till bedöma koronar vasomotorisk funktion e) den flödesmedierade endotelberoende dilatationen av brachialartären (FMD) för att bedöma perifer endotelfunktion f) aortadiametrarna vid systole och diastole för att beräkna aortastammen som ett index för lokala aortaegenskaper. Vid samma tidsperioder mätte vi i blodprover a) nitrotyrosin (NT), proteinkarbonyler (PC) och malondialdehyd (MDA) för att bedöma nitrooxidativ stress b) löslig Fas och Fas-ligand ) för att bedöma apoptos c) interleukin-1b och tumörnekrosfaktor-a för att bedöma inflammation