Ponatinib – Frontline für chronische myeloische Leukämie (CML) in der beschleunigten Phase (AP)

Einschlusskriterien:

1. Diagnose einer Ph-positiven (durch Zytogenetik oder FISH) oder Bcr-ABL-positiven (durch PCR) CML mit Merkmalen der beschleunigten Phase zum Zeitpunkt der Diagnose.
2. Die Patienten müssen keine oder nur eine minimale vorherige Therapie erhalten haben, definiert als </= 1 Monat vorheriges IFN-α (mit oder ohne ara-C) und/oder einen von der FDA zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitor (z. B. Dasatinib, Nilotinib). Die vorherige Anwendung von Hydroxyharnstoff oder Anagrelid ist ohne Einschränkungen erlaubt.
3. Alter >/=18 Jahre
4. Leistung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
5. Angemessene Endorganfunktion, wie folgt definiert: Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) < 2,5 x ULN, Kreatinin-Clearance (CrCl) >/= 30 ml/min beim Screening ( Berechnung nach Cockcroft & Gault-Formel).
6. Die Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters dieser Studie bewusst sind, in Übereinstimmung mit den Richtlinien des Krankenhauses.
7. Frauen im Schwangerschaftspotential müssen während des Studienverlaufs eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, so dass das Risiko eines Misserfolgs minimiert wird. Vor der Aufnahme in die Studie müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) über die Bedeutung der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft aufgeklärt werden. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden. Darüber hinaus sollten Männer, die an dieser Studie teilnehmen, die Risiken für jeden Sexualpartner im gebärfähigen Alter verstehen und eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren. Angemessene Formen der Empfängnisverhütung sind Barrieremethoden (z. B. Kondome, Diaphragma), orale, depo-provera oder injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, spermizides Gelee oder Schaum, Abstinenz und Tubenligatur. Frauen und Männer müssen die Empfängnisverhütung für die Dauer der Studie und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortsetzen.
8. **Fortsetzung von oben: Alle WOCBP MÜSSEN innerhalb von 7 Tagen vor dem ersten Erhalt des Prüfpräparats einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen. Wenn der Schwangerschaftstest positiv ist, darf die Patientin kein Prüfpräparat erhalten und darf nicht in die Studie aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien:

1. NYHA-Herzerkrankung der Klasse 3-4
2. Herzsymptome: Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt: Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Schlaganfall, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, venöser Thromboembolie oder Lungenembolie; Jede Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes); Verlängertes korrigiertes QT-Intervall (QTc)-Intervall im Voreintritts-Elektrokardiogramm (> 470 ms) sowohl bei der Fridericia- als auch bei der Bazett-Korrektur; Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Ponatinib-Dosis (NYHA-Klasse III oder IV).
3. Patienten mit aktiven, unkontrollierten psychiatrischen Störungen, einschließlich: Psychose, schwere Depression und bipolare Störungen.
4. Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen.
5. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (definiert als anhaltende Hypertonie im Stadium 2, d. h. systolischer Blutdruck >/= 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >/= 100 mmHg).
6. Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte.
7. Patienten in der späten chronischen Phase (d. h. Zeit von der Diagnose bis zur Behandlung > 6 Monate) oder in der Blastenphase sind ausgeschlossen. Die Definitionen der CML-Phasen lauten wie folgt: A. Frühe chronische Phase: Zeit von der Diagnose bis zur Therapie </= 6 Monate; B. Späte chronische Phase: Zeit von Diagnose bis Therapie > 6 Monate; C. Blastenphase: Vorhandensein von 30 % oder mehr Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark; D. CML in der akzelerierten Phase: Vorhandensein eines der folgenden Merkmale: Periphere oder Markblasten 15 % oder mehr; Periphere oder Markbasophile 20 % oder mehr; Thrombozytopenie < 100 x 10(9)/l ohne Therapiebezug; Dokumentierte extramedulläre Blastenerkrankung außerhalb von Leber oder Milz.
8. **Fortsetzung von oben: E. Klonale Evolution, definiert als das Vorhandensein zusätzlicher chromosomaler Anomalien außer dem Ph-Chromosom, wurde historisch als Kriterium für die beschleunigte Phase aufgenommen. Patienten mit klonaler Evolution als einzigem Kriterium der beschleunigten Phase haben jedoch eine signifikant bessere Prognose, und wenn sie zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden sind, kann dies die Prognose überhaupt nicht beeinflussen. Daher kommen Patienten mit klonaler Evolution und keinen anderen Kriterien für die beschleunigte Phase für diese Studie infrage.