Nintedanib (BIBF1120) bei Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter differenzierter oder medullärer Schilddrüsenkrebs durch einen örtlichen Pathologen.
• Verfügbares Tumorgewebe zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zur histologischen Überprüfung. Die Bereitstellung von Tumorgewebe zur histologischen Überprüfung ist für jeden Patienten/Standort obligatorisch.
• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die durch Operation, Strahlentherapie und/oder radioaktives Jod (RAI) als unheilbar gilt.
• Keine aktuellen symptomatischen Hirnmetastasen oder, falls zuvor vorhanden, müssen mindestens zwei Monate vor der Randomisierung behandelt worden sein. Ein CT- oder MRT-Scan des Gehirns ist obligatorisch (innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung), um das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Hirnmetastasen zu beurteilen.
• Gemäß RECIST V.1.1 müssen die Patienten in den 12 Monaten vor der Randomisierung eine messbare Läsion mit dokumentierter Progression aufweisen. Patienten, die aufgrund von Toxizität von der Erstlinienbehandlung ohne dokumentierte Krankheitsprogression abgesetzt wurden oder die Placebo (im Rahmen einer klinischen Studie) als vorherige Behandlung erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Die Patienten müssen eine oder zwei vorherige Behandlungslinien (jedoch nicht mehr als zwei) erhalten haben und dürfen vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang nicht behandelt worden sein.
• Alter ≥18 Jahre.
• Leistungsstatus (PS) 0-1 (WHO, Anhang C).
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
• Keine anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Karzinoms in situ des Gebärmutterhalses oder der Basalzellen oder des spinozellulären Karzinoms der Haut.
• Keine anhaltende behandlungsbedingte Toxizität aufgrund einer Vorbehandlung > Grad I (außer Alopezie).

• Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch die folgenden Laborergebnisse innerhalb von 3 Wochen vor der Randomisierung: (Patienten mit einem Pufferbereich von den Normalwerten von +/- 5 % für die Hämatologie und +/- 10 % für die Biochemie [mit AUSNAHME der glomerulären Filtration Rate] sind akzeptabel)

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1500 Zellen/mm3
  • Thrombozytenzahl > 100.000 Zellen/mm3
  • Hämoglobin > 8,5 g/dl
  • Gesamtbilirubin innerhalb normaler Grenzen
  • SGOT (AST), SGPT (ALT) und alkalische Phosphatase ≤ 1,5× ULN (bzw. ≤ 2,5× ULN) bei Vorliegen von Lebermetastasen)
  • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 45 ml/min gemäß Cockcroft- und Gault-Formel (siehe Anhang E.).
  • Proteinurie CTC-AE < 2
  • Gerinnungsparameter: International normalisierte Ratio (INR) ≤ 2, Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x institutionelle ULN

• Keine signifikante Herzerkrankung in der Vorgeschichte, definiert als:

  • Symptomatischer CHF (NYHA-Klassen III-IV, siehe Anhang D)
  • Unkontrollierte Arrhythmien mit hohem Risiko, d.h. atriale Tachykardie mit einer Herzfrequenz > 100/min in Ruhe, signifikante ventrikuläre Arrhythmie (ventrikuläre Tachykardie) oder höhergradiger AV-Block (AV-Block zweiten Grades Typ 2 [Mobitz 2] oder AV-Block dritten Grades -Block)
  • Keine Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) > 480 ms,
  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 12 Monaten vor Randomisierung
  • Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung
  • Keine Angina pectoris, die eine Anti-Angina-Behandlung erfordert
• Keine aktuelle unkontrollierte Hypertonie (anhaltend systolisch > 180 mmHg und/oder diastolisch > 100 mmHg) (mit oder ohne Medikation). Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig.
• Kein Hinweis auf eine aktive Blutung oder Blutungsdiathese.
• Kein Schlaganfall in der Vergangenheit, transitorische ischämische Attacke, tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie in den letzten 6 Monaten.
• Eine therapeutische Antikoagulation (mit Ausnahme von niedrig dosiertem Heparin und/oder Heparin-Spülung, wie sie zur Aufrechterhaltung eines intravenösen Verweilsystems erforderlich ist) oder eine Thrombozytenaggregationshemmung (mit Ausnahme einer niedrig dosierten Therapie mit Acetylsalicylsäure < 325 mg pro Tag) ist nicht erlaubt.
• Keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Störungen in der Vorgeschichte, einschließlich: Malabsorptionssyndrom, größere Resektion des Magens oder Dünndarms, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte, aktive Magengeschwüre, bekannte intraluminale metastatische Läsionen mit Blutungsrisiko, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko. Keine Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Keine aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. klinisch signifikante kardiovaskuläre, pulmonale oder metabolische Erkrankung, Wundheilungsstörungen, Geschwüre oder Knochenbrüche, bekannte Infektion mit HIV, aktivem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus) oder eine andere systemische Erkrankung /Symptome, die nach Einschätzung des Arztes die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen können.
• Kein größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung und/oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, Fraktur oder eines Geschwürs.
• Keine Vorgeschichte des Erhalts einer Prüfbehandlung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (oder Urin) haben.
• Patientinnen im gebärfähigen / reproduktionsfähigen Alter sollten während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß der Definition des Prüfarztes anwenden. Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt.
• Weibliche Probanden, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und bis 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung unterbrechen.
• Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.

• Vor der Patientenregistrierung/Randomisierung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden.

  • Die Gewebeverfügbarkeit zur zentralen Sicherung der histologischen Diagnose ist obligatorisch. Alle anderen TR-Projekte sind für den Patienten optional und dem Patienten wird eine separate Einverständniserklärung für diese zur Verfügung gestellt.