Eine Studie mit therapeutischem Iobenguan (131-I) und Vorinostat bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Hochrisiko-Neuroblastom (OPTIMUM)

Einschlusskriterien:

1. Probanden mit einer Diagnose eines Iobenguan-aviden Hochrisiko-Neuroblastoms basierend auf den überarbeiteten INRC-Kriterien zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung mit rezidivierender oder fortschreitender Krankheit zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Einschreibung, unabhängig vom Gesamtansprechen auf die Erstlinientherapie, wobei die Erstlinientherapie mindestens umfasst 4 Zyklen Induktionstherapie zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Einschreibung.

2. Kann eine vorherige 131I-MIBG-Therapie erhalten haben, vorausgesetzt:

   1. Seit dem letzten 131I-MIBG sind mindestens 6 Monate vergangen;
   2. Das Ansprechen war anders als eine fortschreitende Erkrankung beim ersten Restaging nach 131I-MIBG;
   3. Zuvor wurde 131I-MIBG als Monotherapie und nicht in Kombination mit systemischen Antikrebsmitteln verabreicht;
   4. Die kumulative Lebenszeitdosis von 131I-MIBG bei der Aufnahme überschreitet 18 mCi/kg nicht.

3. Alle auf CT/MRT-Scans identifizierten Weichteilläsionen müssen Iobenguan-Avid-Läsionen auf einem (123I)-Iobenguan-Scan sein, oder

   1. Jede fortschreitende Nicht-Iobenguan-Avid-Läsion wird durch Biopsie als Nicht-Neuroblastom-Läsion nachgewiesen.
   2. Jede andere nicht avide Läsion besteht aus einer fibrotischen oder vernarbten Masse, wie durch routinemäßige Bildgebung gezeigt und vom Untersucher bestätigt wird.
4. Ausreichende kryokonservierte autologe periphere Blutstammzellen oder Knochenmark (mindestens 2 Aliquots von 2,0 × 10exp6 CD34/kg zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung).
5. Wenn es sich um einen Mann handelt, muss er zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, die vom Prüfarzt als angemessen erachtet wird (z. B. Vasektomie, Kondome) oder Partner, der eine wirksame Verhütung verwendet und während der Studie und für 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma spendet .
6. Wenn es sich bei einer Frau im gebärfähigen Alter um ein negatives Serum-Schwangerschaftstest-Ergebnis vor jeder Dosierung handelt, und wenn Sie sexuell aktiv sind, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden [z. B. Intrauterinpessar, Doppelbarrierenmethode (z Kappe) mit intravaginalem Spermizid-Schaum, -Creme oder -Gel] oder Sterilisation des männlichen Partners während der gesamten Studie.
7. Alter bei Studieneintritt ≥1 Jahr.
8. Vorherige Thrombozytentransfusionen sind zulässig, solange der Proband eine Thrombozytenzahl von ≥50.000/μl ohne Transfusionsunterstützung für mindestens 1 Woche hat.
9. Die Probanden müssen zu Studienbeginn eine Pulsoximetrie-Messung von mindestens 94 % aufweisen.
10. Eine absolute Neutrophilenzahl ≥750/μl ohne Wachstumsfaktor für 5 Tage.
11. Ergebnisse der Leberfunktionsparameter: Gesamtbilirubin ≤ 2 × Obergrenze des Normalwerts für das Alter und Serum-Alanin-Aminotransferase (Glutamat-Pyruvat-Transaminase) und Serum-Aspartat-Aminotransferase (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) ≤ 10-fach der Obergrenze des Normalwerts (für alle Stellen, die Obergrenze des Normalwerts für Alanin-Aminotransferase ist auf 45 U/l festgelegt).
12. Normale Schilddrüsenfunktion gemessen durch T4 oder TSH oder abnormale Ergebnisse, die vom Prüfarzt als nicht klinisch bedeutsam erachtet werden oder Levothyroxin erhalten.
13. Herzfunktion: Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % durch Echokardiogramm oder Ejektionsfraktion ≥ 50 % dokumentiert durch Echokardiogramm oder Radionuklidangiogramm innerhalb von 1 Monat vor Besuch 1 (Baseline).
14. Karnofsky-Leistungsstatus (für Probanden > 16 Jahre) oder Lansky-Leistungsstatus Leistungsstatus (für Probanden im Alter von 1 bis 16 Jahren) ≥50 %.
15. Vollständige Erholung von den toxischen Wirkungen einer früheren Therapie.

16. Gerinnungsfunktion:

    1. International normalisierte Ratio (INR) < 1,5
    2. Partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach einer Antikörper-basierten Immuntherapie oder sich nicht von den Wirkungen einer biologischen Therapie erholt haben.
2. Probanden <12 Wochen nach myeloablativer Therapie mit autologer Stammzelltransplantation.
3. Patienten, die weniger als 4 Monate nach Besuch 1 eine Behandlung mit allogenen Stammzellen erhalten haben, sind ausgeschlossen. Diejenigen, die mehr als 4 Monate nach Besuch 1 eine Behandlung mit allogenen Stammzellen erhalten haben, müssen sich erholt haben und keine aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) haben, um förderfähig zu sein.
4. Die Probanden dürfen mindestens 2 Wochen vor der Studieneinschreibung keine Bestrahlung erhalten haben. Probanden, deren einzige(r) Krankheitsort(e) bestrahlt wurden, sind geeignet, solange der Proband 2 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung MIBG-Avidität aufweist. Mindestens 12 Wochen vor Studieneinschluss nach vorheriger Großfeld-Strahlentherapie (d. h. kraniospinal, ganzer Bauch, gesamte Lunge, > 50 % Markraum)
5. Geschichte der Ganzkörperbestrahlung.
6. Die Probanden haben keine ausreichende Nierenfunktion, definiert als GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 entweder durch Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-Direktmessung oder durch Berechnung mit der Schwartz-Formel
7. Probanden, die sich einer Hämodialyse unterziehen.
8. Schwangerschaft oder Stillzeit.
9. Signifikante aktive Infektionen einschließlich aktiver Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion oder bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) (ein Test auf HIV ist vor Studieneintritt nicht erforderlich).
10. Klinisch bedeutsame Herz-, Lungen- und Leberfunktionsstörung.

11. Ausschlusskriterien für die Behandlung mit Vorinostat (Probanden, die eines dieser Kriterien erfüllen und anderweitig die Eignungskriterien erfüllen, sind weiterhin für eine 131I-MIBG-Monotherapie geeignet)

    1. Da Valproinsäure eine HDAC-hemmende Wirkung hat, dürfen die Patienten innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt keine Valproinsäure erhalten haben.
    2. Da Vorinostat das QT-Intervall verlängern kann, dürfen die Patienten zum Zeitpunkt des Studieneintritts keine anderen Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern. Pentamidin darf nicht innerhalb von 1 Woche nach Studieneinschreibung erhalten worden sein.
    3. Patienten mit einer Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, die nicht mit dem Vorhandensein eines zentralen Venenkatheters verbunden war.
    4. Patienten, die Coumadin erhalten.