Untersuchung von Iopofosin I 131 (CLR 131) bei ausgewählten B-Zell-Malignomen (CLOVER-1) und Pivotal-Expansion bei Waldenstrom-Makroglobulinämie (CLOVER-WaM)

[CLOVER-1] Einschlusskriterien: Alle Patienten

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes MM; Patienten mit primärer oder sekundärer CNSL können aufgenommen werden.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2
• 18 Jahre oder älter
• Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten
• Thrombozyten ≥ 75.000/µl (bei Volldosis-Antikoagulationstherapie sind Thrombozyten ≥ 100.000/µl erforderlich)
• Leukozytenzahl ≥ 3000/µl
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/µL
• Hämoglobin ≥ 9 g/dL (letzte Transfusion, falls vorhanden, muss mindestens 1 Woche vor Studienregistrierung erfolgen, und zwischen Registrierung und Dosierung sind keine Transfusionen erlaubt)
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 30 ml/min/1,73 m2
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Bilirubin < 1,5 × ULN
• International normalisierte Ratio (INR) < 2,5
• Wenn der Patient eine Antikoagulationstherapie in voller Dosis erhält, muss die Antikoagulationstherapie reversibel sein und die Aufhebung der Antikoagulationstherapie darf nach Einschätzung des Prüfarztes nicht lebensbedrohlich sein
• Patienten, die sich einer Stammzelltransplantation unterzogen haben, müssen mindestens 100 Tage von der Transplantation entfernt sein

Patienten mit Multiplem Myelom

• Mindestens 5 vorherige Therapien, die mindestens 1 zugelassenen Proteasom-Inhibitor (Bortezomib, Carfilzomib oder Ixazomib), mindestens 1 zugelassenen immunmodulatorischen Wirkstoff (Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid) und mindestens 1 zugelassenen monoklonalen Antikörper (z. B. Daratumumab) enthalten müssen oder Elotuzumab) mit oder ohne Erhaltungstherapie, es sei denn, die Patienten vertragen solche Wirkstoffe nicht oder kommen für die Behandlung mit solchen Wirkstoffen nicht in Frage.
• Refraktär mindestens dreifach (refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel und einem monoklonalen Antikörper)

• Fortschreitende Krankheit, definiert durch eines der folgenden:

  • 25 % Anstieg des Serum-M-Proteins vom niedrigsten Ansprechwert während (oder nach) der letzten Therapie und/oder absoluter Anstieg des Serum-M-Proteins von ≥ 0,5 g/dl
  • 25 % Anstieg des M-Proteins im Urin vom niedrigsten Ansprechwert während (oder nach) der letzten Therapie und/oder absoluter Anstieg des M-Proteins im Urin von ≥ 200 mg/24 h
  • 25 % Anstieg des Anteils der Plasmazellen im Knochenmark vom niedrigsten Ansprechwert während (oder nach) der letzten Therapie. Der absolute Anteil an Plasmazellen im Knochenmark muss ≥ 10 % betragen, es sei denn, bei vorheriger CR muss der absolute Anteil an Plasmazellen im Knochenmark ≥ 5 % betragen.
  • 25 % Anstieg des Serum-FLC-Spiegels vom niedrigsten Ansprechwert während (oder nach) der letzten Therapie; der absolute Anstieg muss > 10 mg/dL sein
  • Neu auftretende Hyperkalzämie > 11,5 mg/dl
  • Ausbleiben eines partiellen oder besseren Ansprechens auf die aktuelle Behandlung oder das Ansprechen auf die aktuelle Behandlung kann nicht weiter verbessert werden
  • Auftreten einer neuen extramedullären Erkrankung

• Messbare Krankheit, definiert durch eines der Folgenden:

  • Serum-M-Protein > 0,5 g/dl
  • M-Protein im Urin > 200 mg/24 h
  • Serum-FLC-Assay: Beteiligter FLC-Wert ≥ 10 mg/dL, vorausgesetzt, das Serum-FLC-Verhältnis ist anormal.

[GESCHLOSSEN] Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom, lymphoplasmatischem Lymphom/Waldenstom-Makroglobulinämie oder Marginalzonen-Lymphom

• Vorherige Behandlung mit mindestens 2 vorherigen Regimen, die eine Chemotherapie, einen zugelassenen Anti-CD20-Antikörper mit oder ohne Erhaltungstherapie und einen zugelassenen zielgerichteten Wirkstoff umfassen können, es sei denn, die Patienten sind nicht für die Behandlung mit solchen Wirkstoffen geeignet
• Patienten mit Helicobacter pylori+ Schleimhaut-assoziiertem Lymphgewebe-Lymphom müssen 1 vorheriges Antibiotikum gegen Helicobacter pylori erhalten haben
• Mindestens 1 messbare Knotenläsion mit längstem Durchmesser > 15 mm oder 1 messbare extranodale Läsion (z. B. Leberknoten) mit längstem Durchmesser > 10 mm. Zusätzliche Parameter (z. B. messbares IgM bei Patienten mit lymphoplasmatischem Lymphom) können zugelassen werden, wenn sie die aktuellen NCCN-Richtlinien für symptomatische Erkrankungen erfüllen. Patienten mit einer Aufnahme durch einen FDG-PET-Scan können mit vorheriger Genehmigung des Sponsors zugelassen werden.

[GESCHLOSSEN] Patienten mit Mantelzell-Lymphom

• Vorbehandlung mit mindestens 1 vorherigem Regime
• Mindestens 1 messbare Knotenläsion mit längstem Durchmesser > 15 mm oder 1 messbare extranodale Läsion (z. B. Leberknoten) mit längstem Durchmesser > 10 mm. Patienten mit einer Aufnahme durch einen FDG-PET-Scan können mit vorheriger Genehmigung des Sponsors zugelassen werden.

[GESCHLOSSEN] Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

• Rezidiv oder refraktär gegenüber einer Kombinationschemotherapie für DLBCL, die Rituximab und ein Anthrazyklin enthält; oder für solche Agenten unerträglich ist. Krankheitsrezidive sind entweder als Wiederauftreten der Krankheit nach einer CR oder PD nach Erreichen einer partiellen Remission (PR) oder SD definiert. Refraktäre Erkrankung ist definiert als das Versagen, mindestens SD mit einer Therapielinie oder mit PD ≤ 3 Monate nach dem letzten Chemotherapieschema zu erreichen.
• Mindestens 1 messbare Knotenläsion mit längstem Durchmesser > 15 mm oder 1 messbare extranodale Läsion (z. B. Leberknoten) mit längstem Durchmesser > 10 mm. Patienten mit einer Aufnahme durch einen FDG-PET-Scan können mit vorheriger Genehmigung des Sponsors zugelassen werden.

Patienten mit ZNS-Lymphom

• Muss eine durch Biopsie nachgewiesene Krankheit haben und mindestens eine vorherige Intervention für seine Krankheit erhalten haben.
• Muss mindestens zwei Wochen von der ZNS-Biopsie entfernt sein, bevor Iopofosin I 131 verabreicht wird.
• Muss mindestens eine Läsion mit Verstärkung in der Bildgebung des Gehirns haben.
• Stabile (oder abnehmende) Dosis von Kortikosteroiden oder krampflösenden Medikamenten für mindestens 7 Tage vor der Verabreichung

[CLOVER-1] Ausschlusskriterien:

• Anhaltende Toxizitäten Grad 2 oder höher aufgrund früherer Therapien. Stabile, tolerierbare Nebenwirkungen Grad 2 (z. B. Neuropathie) können zulässig sein.
• Frühere RT mit externem Strahl, die dazu führte, dass mehr als 20 % des gesamten Knochenmarks mehr als 20 Gy erhielten.
• Vorherige Ganzkörper- oder Halbkörperbestrahlung. Patienten, die zuvor eine niedrig dosierte Ganzkörper- oder Halbkörperbestrahlung erhalten haben, können von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Sponsor zugelassen werden (zu berücksichtigen sind Faktoren wie die Zeit seit der Bestrahlung, die über die gesamte Lebenszeit akkumulierte Dosis usw.).
• Extraduraler Tumor in Kontakt mit dem Rückenmark oder Tumor, der sich dort befindet, wo eine Schwellung als Reaktion auf die Therapie auf das Rückenmark einwirken kann
• Bei Patienten mit CLL/SLL, LPL oder MZL Umstellung auf eine aggressivere Form von NHL
• Laufende chronische immunsuppressive Therapie
• Klinisch signifikantes Blutungsereignis innerhalb der letzten 6 Monate
• Laufende Thrombozytenaggregationshemmung (außer niedrig dosiertem Aspirin [z. B. 81 mg täglich] zur Kardioprotektion)
• Krebstherapie innerhalb von zwei Wochen nach der ersten Iopofosin I 131-Infusion. Niedrig dosiertes Dexamethason zur Symptombehandlung ist erlaubt
• Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüftherapie innerhalb von 2 Wochen nach der für die Eignung bestimmenden Knochenmarkbiopsie.
• Für Patienten mit primärer oder sekundärer CNSL, aktiver Blutung im Tumorbett und/oder unkontrollierter Krampfaktivität

[CLOVER-WaM] Einschlusskriterien

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes MW. Patienten mit einer LPL-Diagnose können mit vorheriger Genehmigung des Sponsors aufgenommen werden.
• Patient hat einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 (Anhang C)
• Der Patient ist 18 Jahre oder älter
• Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten
• Hat mindestens zwei vorherige Therapielinien für MW erhalten
• Messbares IgM (über der Obergrenze des Normalbereichs) ODER mindestens eine messbare nodale Läsion mit längstem Durchmesser > 15 mm oder eine messbare extranodale Läsion (z. B. Leberknoten) mit längstem Durchmesser > 10 mm

[CLOVER-WaM] Ausschlusskriterien

• Anhaltende Toxizitäten Grad 2 oder höher aufgrund früherer Therapien, ausgenommen Alopezie.
• Frühere RT mit externem Strahl, die dazu führte, dass mehr als 20 % des gesamten Knochenmarks mehr als 20 Gy erhielten.
• Vorherige Ganzkörper- oder Halbkörperbestrahlung. Patienten, die zuvor eine niedrig dosierte Ganzkörper- oder Halbkörperbestrahlung erhalten haben, können von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Sponsor zugelassen werden (zu berücksichtigen sind Faktoren wie die Zeit seit der Bestrahlung, die über die gesamte Lebenszeit akkumulierte Dosis usw.).
• Patienten mit Zweitmalignomen zusätzlich zum MW, wenn der Zweitmalignom in den letzten 2 Jahren therapiebedürftig war oder sich nicht in Remission befindet; Ausnahmen von diesem Kriterium sind erfolgreich behandelte nicht metastasierte Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder Prostatakrebs, der keiner Therapie bedarf
• Krebstherapie innerhalb von zwei Wochen nach der ersten Iopofosin I 131-Infusion.
• Notwendigkeit einer akuten Behandlung von MW (z. B. solche mit Hyperviskosität)