Magnesiumsulfat bei schwerer Hand-Fuß-Mund-Krankheit in Vietnam

Hintergrund:

Die Hand-Fuß-Mund-Krankheit (HFMD) ist eine häufige Infektionskrankheit, die durch eine Vielzahl von Enteroviren verursacht wird. Ein kleiner Teil der mit Enterovirus 71 (EV71) Infizierten entwickelt neurologische und systemische Komplikationen, die sich als tödlich erweisen können. In den letzten 15 Jahren hat die mit EV71 in Zusammenhang stehende HFMD in ganz Asien zu zunehmenden HFMD-Epidemien geführt; 2011 wurde bei über 100.000 vietnamesischen Kindern klinisch HFMD diagnostiziert und 164 starben. Das neurologische Problem, das am meisten Anlass zur Sorge gibt, ist Hirnstamm-Enzephalitis, die eine Fehlregulation des autonomen Nervensystems (ANS) verursacht, die schnell zu Herz-Lungen-Versagen führen kann. Das Management einer ANS-Dysregulation ist selbst auf hochentwickelten westlichen Intensivstationen schwierig. Der Phosphodiesterase-3-Inhibitor Milrinone soll in einer kleinen informellen Studie über schwere HFMD im Vergleich zu historischen Kontrollen den Bluthochdruck kontrollieren und die Myokardfunktion unterstützen, aber in der Praxis bleibt die Behandlung weitgehend empirisch. Eine ANS-Dysregulation tritt auch bei schwerem Tetanus auf, und es gibt eine Reihe von Beweisen, die darauf hindeuten, dass intravenöses Magnesiumsulfat (Mg) bei der Kontrolle der Tetanus-assoziierten kardiovaskulären Instabilität wirksam ist. Mg wird auch häufig bei Eklampsie, schwerem Asthma und pulmonaler Hypertonie eingesetzt, und es gibt Berichte über eine schnelle Kontrolle der lebensbedrohlichen autonomen Hyperreflexie bei Patienten mit Wirbelsäulenläsionen. Formale Sicherheitsdaten bei Kindern sind begrenzt, Nebenwirkungen scheinen jedoch selten zu sein. In einer Reihe von 24 schweren EV71-bestätigten HFMD-Fällen, die kürzlich im Krankenhaus für Tropenkrankheiten in Ho-Chi-Minh-Stadt behandelt wurden, wurde Mg hinzugefügt, als der Bluthochdruck trotz hochdosierter Milrinone schlecht kontrolliert blieb. In allen Fällen sank der Blutdruck (BP) innerhalb von 30–60 Minuten und blieb anschließend bei einer kontinuierlichen Mg-Infusion für 48–72 Stunden stabil.

Hypothese und Ziele:

Wir gehen davon aus, dass eine frühzeitige Intervention mit Mg, wenn eine ANS-Dysregulation zum ersten Mal offensichtlich wird, die kardiovaskuläre Instabilität kontrollieren und das Fortschreiten einer schweren Erkrankung verhindern wird. Die Hauptziele sind wie folgt: -

• Bewertung der Auswirkungen von Mg auf Bluthochdruck und ANS-Dysregulation bei schwerer HFMD
• Bewertung der Auswirkungen von Mg auf das Outcome (Tod oder neurologische Folgen) bei schwerer HFMD
• Um Veränderungen der Plasma-/Urin-Katecholaminspiegel, des Herzzeitvolumens und des systemischen Gefäßwiderstands (SRV) bei schwerer HFMD zu bewerten und den Einfluss von Mg auf diese Parameter zu bewerten.

Studiendesign:

Wir planen eine randomisierte Doppelblindstudie zum Vergleich von intravenösem Mg mit Placebo bei Kindern, die auf der pädiatrischen Intensivstation mit klinischer HFMD, ANS-Dysregulation und Bluthochdruck im Stadium 1 aufgenommen wurden. Patienten kommen für die Aufnahme in Frage, wenn der arterielle Blutdruck mindestens 30 Minuten lang die 95. Perzentile für Alter, Geschlecht und Länge/Größe übersteigt, während das Kind nicht unter Stress leidet, sie mindestens ein weiteres Kriterium für eine ANS-Dysregulation aufweisen und ein Elternteil/ Der Vormund erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung. Es gelten spezifische renale und kardiorespiratorische Ausschlusskriterien.

Eine Aufsättigungsdosis von 50 mg/kg entweder Mg oder identischem Placebo wird über 20 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsinfusion für 72 Stunden entsprechend dem Ansprechen, wobei auf Mg-Spiegel abgezielt wird, die das 2- bis 3-fache des Normalwerts im Behandlungsarm sind. Alle an der klinischen Versorgung beteiligten Mitarbeiter sind gegenüber der Behandlungszuteilung blind, und die Mg-Spiegel werden von unabhängigen Ärzten einer anderen klinischen Einrichtung überwacht und angepasst.

Der primäre Endpunkt ist ein zusammengesetzter Endpunkt der Krankheitsprogression, definiert als Auftreten eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 72 Stunden: spezifische Blutdruckkriterien, die die Zugabe von Milrinon erforderlich machen, Notwendigkeit einer Beatmung, Entwicklung eines Schocks oder Tod. Zu den sekundären Endpunkten gehören das Vorhandensein neurologischer Folgen bei der Entlassung bei Überlebenden sowie verschiedene Messungen des Herzzeitvolumens und des systemischen Gefäßwiderstands, der Katecholamin- und Zytokinspiegel.

Basierend auf 1:1-Randomisierung erwartete relative Reduktion des Progressionsrisikos von 50 % (von 50 % im Kontrollarm auf 25 % bei Mg-Empfängern, Informationen aus unserer Fallserie plus indirekte Hinweise aus Studien zu schwerem Tetanus), 90 % Power und einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % sind 85 Patienten pro Behandlungsgruppe erforderlich. Um einige Verstöße gegen unsere Annahmen und Verluste bei der Nachverfolgung zu berücksichtigen, planen wir, 190 Patienten (95 Patienten pro Behandlungsarm) in die Studie aufzunehmen.

Mögliche Auswirkungen:

Angesichts der sehr großen Anzahl von HFMD-Fällen, die derzeit in Krankenhäusern in Asien beobachtet werden, wäre es von großer Bedeutung für die pädiatrische Versorgung in der gesamten asiatischen Region, wenn sich Mg als wirksam bei der Kontrolle der ANS-Dysregulation und der Verhinderung schwerer HFMD-Komplikationen erweist. Mg ist billig, leicht verfügbar und sicher, während Milrinon teuer ist, ein erhebliches Nebenwirkungsprofil hat und außerhalb der großen Zentren oft nicht erhältlich ist.