Eine Dosisfindungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von GSK2586184 bei Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis

Einschlusskriterien:

• Ansonsten gesunde Probanden mit der Diagnose einer mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis, definiert durch die folgenden Kriterien:
• Die Diagnose wurde mindestens 12 Monate vor der ersten Dosis der Studienmedikation gestellt
• Psoriasis-Plaques bedecken >=10 % der Körperoberfläche.
• PASI-Wert >=12 und PGA-Wert >=3, geeignet für systemische Therapie oder Lichttherapie.
• Männlich oder weiblich, zwischen 18 und einschließlich 75 Jahren.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine Schwangerschaft zu vermeiden, und männliche Probanden müssen zustimmen, zu verhindern, dass weibliche Partner schwanger werden.
• Die Probanden müssen der Verwendung eines UV-Lichtschutzes zustimmen.
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

• In den folgenden Zeiträumen vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs ist es nicht möglich, auf die Einnahme der folgenden verschreibungspflichtigen und nicht verschreibungspflichtigen Medikamente zu verzichten:
• 12 Wochen: Alefacept, Ustekinumab, Adalimumab, Etanercept, Infliximab oder Certolizumab Pegol
• 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist:
• systemische Medikamente für andere Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie Psoriasis beeinflussen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf orale Kortikosteroide, Cyclosporin, Methotrexat, Lithium und Betablocker
• 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist:
• Statine und andere OATP- und BCRP-empfindliche Substrate (z. B. Rapaglinid)
• Jeder Wirkstoff, von dem bekannt ist, dass er ein Substrat von MATE1 und MATE2-K ist und einer erheblichen renalen Sekretion unterliegt (z. B. Cimetidin)
• 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist:
• jedes Mittel, von dem bekannt ist, dass es ein starker CYP3A4-Inhibitor oder -Induktor ist
• 2 Wochen: topische Therapien, von denen bekannt ist, dass sie Psoriasis beeinflussen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Retinoide, Vitamin-D-Derivate, Teer und Anthralin
• Andere Medikamente (einschließlich Vitamine, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmittel) werden von Fall zu Fall geprüft und sind zulässig, wenn das Medikament nach Ansicht des Prüfarztes den Studienablauf nicht beeinträchtigt oder die Sicherheit des Probanden gefährdet.
• Phototherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Eine Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation oder eine im Verlauf der Studie geplante Lebendimpfung (bis zum Abschluss der Nachuntersuchung).
• Eine größere Organtransplantation (z.B. Herz, Lunge, Niere, Leber) oder hämatopoetische Stammzell-/Marktransplantation.
• Signifikante instabile oder unkontrollierte akute oder chronische Erkrankung, die nicht mit Psoriasis in Zusammenhang steht (d. h. Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich unkontrollierter Hypertonie, Hypercholesterinämie, pulmonale, hämatologische, gastrointestinale, hepatische, renale, neurologische, bösartige oder infektiöse Erkrankungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen oder den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten.
• Ein geplanter chirurgischer Eingriff, der nach Ansicht des Prüfarztes dazu führt, dass der Proband für die Studie ungeeignet ist.
• Eine Vorgeschichte bösartiger Neubildungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandelten Hautkrebserkrankungen (Basal- oder Plattenepithelkarzinomen) oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• Akute oder chronische Infektionen wie folgt:
• Bekannte frühere oder aktive Infektion mit Mycobacterium Tuberculosis
• Derzeit unterdrückende Therapie für eine chronische Infektion (wie Pneumocystis, Cytomegalievirus, Herpes-simplex-Virus, Herpes Zoster und atypische Mykobakterien).
• Krankenhausaufenthalt zur Behandlung einer Infektion innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis.
• Verwendung parenteraler (iv oder intramuskulär) Antibiotika (antibakterielle, antivirale, antimykotische oder antiparasitäre Mittel) innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis.
• 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis 2 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation nicht auf den Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft verzichten können.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeiten gegenüber Bestandteilen der Studienmedikamente oder Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfers eine Kontraindikation für deren Teilnahme darstellen.
• Serologischer Nachweis einer Hepatitis B (HB)-Infektion basierend auf den Testergebnissen auf HBsAg, Anti-HBc-Antikörper wie folgt: Probanden, die positiv auf HBsAg sind, sind ausgeschlossen; und Probanden, die positiv auf Anti-HBc-Antikörper sind (unabhängig vom Anti-HBs-Antikörperstatus) sind ausgeschlossen.
• Positiver Test auf Hepatitis-C-Antikörper bestätigte Probe mit einem Hepatitis-C-RIBA-Immunblot-Assay oder einem gleichwertigen Test. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper reagieren, bei der Durchführung des Hepatitis-C-RIBA-Immunblot-Assays oder eines gleichwertigen Tests jedoch negativ sind. Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper reagieren und bei der Durchführung des Hepatitis-C-RIBA-Immunblot-Tests oder eines gleichwertigen Tests ein positives oder unbestimmtes Ergebnis erzielen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Schwangere Frauen, bestimmt durch einen positiven Serum-hCG-Test beim Screening oder einen positiven Urin-hCG-Test vor der Dosis am ersten Tag.
• Stillende Weibchen.
• Hämoglobin <11 g/dL, Hämatokrit <30 %, Leukozytenzahl (absolut) <3 × 10^9/L, Neutrophile <1,5 × 10^9/L, Blutplättchen <100 × 10^9/L, Lymphozyten <1 x 10^9/L.
• Aktuelle oder frühere Nierenerkrankung oder geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1,73 m^2 oder Serumkreatinin >1,5 ULN.
• Einzelnes QTc > 450 ms; oder QTc > 480 ms bei Probanden mit Bündelzweigblock.
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• ALT > 2xULN; alkalische Phosphatase und Bilirubin ≥ 1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).
• Anamnese regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >21 Einheiten für Männer oder >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation ein Prüfpräparat erhalten oder plant, gleichzeitig mit der Teilnahme an dieser klinischen Studie an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen.