Studie zur Bestimmung der Pharmakokinetik von TPV/r bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung vor Studienteilnahme.

2. Männliche und weibliche Probanden mit:

   • Diagnostisch gesicherte Lebererkrankung mit leichter Leberinsuffizienz (definiert als maximaler Child-Pugh-Score ≤6) oder
   • Diagnostisch gesicherte Lebererkrankung mit mäßiger Leberinsuffizienz (definiert als maximaler Child-Pugh-Score ≤ 9) seit weniger als 5 Jahren. Der aktuelle Child-Pugh-Score muss kleiner als 9 sein oder
   • Probanden, die nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Alter (±3 Jahre) und Gewicht (±3 kg) und Zigarettenrauchen (wo möglich um +/- 0,25 Packungsjahre abgeglichen) mit bereits in die Studie aufgenommenen Probanden mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung übereinstimmten .
3. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 29 kg/m2
4. Probanden ≥18 und ≤75 Jahre alt.
5. Fähigkeit, mehrere große Kapseln ohne Schwierigkeiten zu schlucken.

6. Zum Zeitpunkt des Screenings sind Laborwerte erforderlich, die eine ausreichende Organfunktion zu Beginn anzeigen. Alle Probanden (einschließlich gesunder Kontrollpersonen) sollten alle Laborwerte kleiner oder gleich Grad 1 haben, basierend auf der AIDS Clinical Trial Group (ACTG) Grading Scale. Die folgenden Ausnahmen gelten nur für Probanden mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz:

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ Grad 2)
   • Alkalische Phosphatase <2 x ULN
   • Hämoglobin >10,0 g/dl
   • Blutplättchen >75.000 / μl
7. Bereitschaft zum Alkoholverzicht ab 2 Tage vor Gabe der Studienmedikation bis Studienende.
8. Bereitschaft, 72 Stunden vor der pharmakokinetischen (PK) Probenahme auf Folgendes zu verzichten: Knoblauchzusätze, Methylxanthin-haltige Getränke (Kaffee, Tee, Cola, Energydrinks, Schokolade etc.).
9. Bereitschaft, für die Dauer der Studie auf rezeptfreie pflanzliche Medikamente zu verzichten.
10. Vor Beginn der Behandlungsphase der Studie sind eine akzeptable Anamnese, eine körperliche Untersuchung und eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (nach Ermessen des Prüfers) erforderlich.
11. Abstinenzbereitschaft ab 14 Tage vor Verabreichung des Studienmedikaments bis Studienende: Grapefruit oder Grapefruitsaft; Rotwein; Sevilla-Orangen (Marmelade); Johanniskraut oder Mariendistel.
12. Bereitschaft, während intensiver PK-Studientage (Tage 1 und 7) auf intensive körperliche Betätigung zu verzichten.
13. Angemessene Wahrscheinlichkeit für den Abschluss der Studie, einschließlich der Dosierungsanforderungen von TPV/r und des Risikos einer Leberdekompensation bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz.

Ausschlusskriterien:

1. Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial, die:

   • Positives Serum-β-hCG (Humaner Choriongonadotropin-Test für Schwangerschaft) bei Besuch 1 oder an Tag 0 haben.
   • Sie haben mindestens 3 Monate vor Tag 0 (Besuch 2) keine Barriere-Verhütungsmethode angewendet.
   • nicht bereit sind, während der Studie und 60 Tage nach Abschluss/Beendigung eine zuverlässige Methode zur Verhütung zumindest einer Barriere anzuwenden.
   • Stillen.
2. Teilnahme an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 60 Tagen vor Tag 0 (Besuch 2).
3. Verwendung aller im Protokoll aufgeführten Medikamente innerhalb von 30 Tagen vor Tag 0 (Besuch 2).
4. Verwendung eines pharmakologischen Kontrazeptivums (einschließlich oral oder Pflaster) für einen Monat vor Studienbeginn und für die Dauer der Studie. Die Anwendung von implantierbaren oder injizierbaren Verhütungsmitteln ist für mindestens sechs Monate vor Studienbeginn ausgeschlossen.
5. Anwendung einer Hormonersatztherapie mit Präparaten auf Östrogenbasis für mindestens 1 Monat vor Studienbeginn und für die Dauer der Studie.
6. Verabreichung antimikrobieller Wirkstoffe innerhalb von 10 Tagen vor Tag 0 (Besuch 2) oder während der Studie.
7. Patienten mit einer Vorgeschichte von spontaner bakterieller Peritonitis, fortgeschrittener Leberzirrhose (einschließlich Child's-Pugh-Score > 8), aktiver Ösophagusvarizenerkrankung oder Asterixis.
8. Probanden mit aktivem oder unbehandeltem hepatozellulärem Karzinom oder mit positivem Serum-Alpha-Fetoprotein-Test (>10 mg/dL).
9. Patienten mit aktiver Koagulopathie.
10. Serologische Beweise für eine Exposition gegenüber oder eine Infektion mit HIV haben.
11. Jüngste Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch (innerhalb von 6 Monaten Studienzeitraum).
12. Blut- oder Plasmaspenden innerhalb von 30 Tagen vor Tag 0 (Besuch 2).
13. Probanden mit einem systolischen Blutdruck im Sitzen von entweder < 100 mm Hg oder > 150 mm Hg; Ruhepuls entweder < 50 Schläge/min oder > 90 Schläge/min. Bei Probanden mit einer Ruheherzfrequenz unter 50 oder über 90 könnte der Prüfarzt den Ausschluss von Fall zu Fall mit dem medizinischen Monitor besprechen.
14. Probanden mit einer Vorgeschichte von Krankheiten oder Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen oder ein zusätzliches Risiko bei der Verabreichung von TPV und Ritonavir (RTV) darstellen könnten.
15. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor Tag 0 (Besuch 2) eine akute Krankheit hatten.
16. Aktuelle Einnahme von Medikamenten zur Kontrolle der Symptome einer Lebererkrankung innerhalb von 30 Tagen vor Tag 0 (Besuch 2) oder für die Dauer der Studie.
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen TPV, Ritonavir oder die Klasse der Sulfonamide.
18. Unfähigkeit, die Anforderungen des Protokolls einzuhalten.