Autologe Fettstammzellen (ASCs) zur Behandlung von perianalen Fisteln bei Morbus Crohn: Eine Pilotstudie (ASPEFIC1)

Grundinformation:

Lipogems: Das Lipogems®-System ist ein Einweggerät zur Fettabsaugung, Verarbeitung und Reinjektion von Fettgewebe. Der Eingriff erfolgt in einer einzigen OP-Zeit. Es handelt sich um ein Einweggerät, das die Größe von Fettgewebeclustern schrittweise reduziert und vollständig entzündungsförderndes Öl und Blutdebride durch eine minimale Manipulation „freier Enzyme“ in einem aseptischen geschlossenen System wäscht, das vollständig mit physiologischer Lösung bei Raumtemperatur vorgefüllt ist.

Lipogems-Produkt ist ein nicht expandiertes und mikrofrakturiertes Fettgewebe, das für autologe Einstellungen bereit ist.

SalveColl-E: Salvecoll® ist ein steriles, vom Pferd stammendes, bioplastisches Kollagenmaterial vom Typ I mit einer vollständig erhaltenen Faserstruktur (nicht rekonstruiert), die die Regeneration des betroffenen Gewebes gewährleistet. Kollagen vom Typ I hat kein Risiko, virale oder mikrobielle Infektionen zu übertragen.

Begründung für die Studie: Bewertung der Wirksamkeit der Anwendung von ACSS bei Crohn-bedingten perianalen Fisteln. Ziel der Studie ist es, die Fistelheilung nach 1 Jahr von 25 % auf 65 % zu verbessern.

Behandlung von Probanden Zum Zeitpunkt der Fisteldiagnose werden die Patienten auf ihre Eignung hin untersucht und es wird ihnen eine Einverständniserklärung erteilt. Bei allen Patienten wird nach der Antibiotika-Prophylaxe-Verabreichung mit Ciprofloxacin und Metronidazol eine lockere Seton-Platzierung durchgeführt, um eine Beckensepsis zum Zeitpunkt 0 aufzulösen.

In Woche 4 wird ein chirurgischer Eingriff durchgeführt. In Vollnarkose wird eine Antibiotikaprophylaxe verabreicht und subkutanes abdominales Fettgewebe wird mit dem LIPOGEMS-System gesammelt, um ASCS vorzubereiten.

Im Infiltrationsschritt wird Adrenalin in einer Kochsalzlösung (2 μg/ml Endkonzentration) unter Verwendung einer speziell entwickelten stumpfen 19-cm-Einwegkanüle infiltriert.

Die Vasokonstriktion zusammen mit der stumpfen Spitze der Kanüle vermeidet eine versehentliche intravasale Injektion und erleichtert die anschließende Fettabsaugung. In der Regel werden 300 bis 500 ml in den für die Fettentnahme ausgewählten Bereich (meist Unterbauch) injiziert, wodurch das Gewebe wirklich mit der Injektionslösung „ausgefüllt“ wird. Der Aspirationsschritt (Lipoaspirat) wird durch eine Luer-Lock-Spritze durchgeführt, die mit einer stumpfen 19-cm-Einwegkanüle (3 mm AD) mit 5 ovalen Löchern (1 x 2 mm) verbunden ist. Wenige Züge mit einer Standard-Liposuktionstechnik reichen aus, um 6-10 ml Fettgewebe zu entnehmen. Vakuum während des Ansaugens kann manuell oder durch Klemmen des Spritzenkolbens mit einem Klemminstrument erreicht werden. Bis zu 1.000 ml können in weniger als 15 min geerntet werden, wobei 1-2 min genügen. Das gewonnene Lipoaspirat kann nach und nach mit mehreren 10-ml-Spritzen in das Gerät eingebracht werden.

Anschließend wird in Steinschnittlage ein Sehner entfernt und ein Fistelgang gründlich kürettiert und gespült. Nach Anlegen eines Schleimhautlappens um die innere Öffnung werden Zellen in das perianale Fettgewebe injiziert.

Im 225-ml-Standardgerät werden jeweils zwischen 40 und 130 ml Lipoaspirat (idealerweise 100 ml) verarbeitet. Um Zellschäden zu vermeiden, sollte sich während aller Verfahrensschritte keine Luft im Gerät befinden und das Gerät sollte vor Beginn der Verarbeitung mit Kochsalzlösung vorgefüllt werden. Das abgesaugte Fett sollte immer von einer flüssigen Umgebung umgeben sein: Dies ist wichtig, um gesunde kleinere Fettcluster anstelle von Öl und Fettgewebsresten zu erhalten. Die erste Clusterreduktion wurde erzielt, indem das angesaugte Fett aus der Spritze in das Gerät und durch den ersten Größenreduktionsfilter gedrückt wurde, während die entsprechende Menge Kochsalzlösung in Richtung des Abfallbeutels austreten konnte. Das endgültige Lipogems-Produkt wird dann in 10-ml-Spritzen gesammelt, die an der oberen Öffnung des Geräts angeschlossen sind. Das endgültige Lipogems-Produkt ist nun bereit für die Injektion in die perianale Fistel.

Nach einer SALVECOLL-E-Pasteninjektion in den Fistelgang kann der Schleimhautlappen mit einer resorbierbaren Einzelknopfnaht verschlossen werden. Eine äußere Öffnung wird mit Dermabond Mini verschlossen.

Die Patienten erhalten eine intravenöse Infusion von Infliximab (Remicade) in einer Dosis von 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht in den Wochen 8, 10, 14 und alle 8 Wochen für insgesamt neun Dosen.

Begründung für die Behandlung Die ASCS-Injektion in das perianale Fettgewebe in Verbindung mit einer Infliximab-Therapie würde die Heilung einer crohnbedingten perianalen Fistel verbessern.

Dieser Zusammenhang könnte eine Rezidiv- und Reinterventionsrate mit einer Verbesserung der Lebensqualität reduzieren.

Studienpopulation Anzahl der zu untersuchenden Probanden Geplante Anzahl der zu untersuchenden Probanden: 10 Voraussichtliche Anzahl der Studienzentren: 1

Rücktrittskriterien Der Proband kann sich jederzeit zurückziehen. Der Patient kann nach Ermessen des Prüfarztes aus Sicherheitsbedenken aus der Studie genommen werden. Wenn der Patient nach Erhalt des Studienprodukts zurückzieht oder zu irgendeinem Zeitpunkt zurückgezogen wird, werden endgültige Sicherheitsinformationen eingeholt.

Patienten, die während der Operation als nicht geeignet erachtet werden und in dieses Protokoll aufgenommen werden, werden aus der Studie genommen. Falls ein Proband vorzeitig aus der Studie ausgeschlossen wird, stellt der Prüfarzt sicher, dass die Verfahren für den letzten Besuch nach Möglichkeit durchgeführt werden. Der Hauptgrund (Nebenwirkung, Nichteinhaltung des Protokolls oder andere) für den Abbruch muss im CRF angegeben werden.

Ein Patient, der aus der Studie ausgeschlossen wird, wird gemäß der Auswertbarkeit der zu analysierenden Probanden analysiert.

Methoden und Bewertungen Besuchsverfahren

Die Studie umfasst die folgenden Besuche:

• Visite 1: Diagnose, Baseline-Visite und erster chirurgischer Eingriff: Screening des Patienten, Baseline-Untersuchung, präoperative und operative Beurteilung, Einverständniserklärung.
• Besuch 2: Behandlungsbesuch: Operation
• Besuch 3: Ärztliche Behandlung: Beginnen Sie mit der Verabreichung von Infliximab
• Besuch 4, 5, 6, 7,8,9: Nachsorge der medizinischen Behandlung
• Visite 10: Ende der Studie: letzte Infliximab-Dosis

Bei einem vorzeitigen Abbruch der Studie wird der Patient nach Möglichkeit zu einer letzten Visite einbestellt. Auch wenn der Patient nicht teilnehmen kann, muss das Formular zum Ende der Studie ausgefüllt werden.

Der Ermittler muss ein Probanden-Screening-Protokoll und ein Probanden-Registrierungsprotokoll führen. Diese können in einem Dokument zusammengefasst werden.

Probanden, die an der Studie teilnehmen, erhalten Dokumente, aus denen hervorgeht, dass sie an einer Studie teilnehmen, Kontaktadressen und Telefonnummern.

Falls ein Proband vorzeitig aus der Studie ausgeschlossen wird, stellt der Prüfarzt sicher, dass die Verfahren für den letzten Besuch nach Möglichkeit durchgeführt werden. Der Hauptgrund (Nebenwirkung, Nichteinhaltung des Protokolls oder andere) für den Abbruch muss im CRF angegeben werden.

Alle Patienten werden gemäß der Klassifikation des körperlichen Zustands der American Society of Anesthesiology wie unten beschrieben klassifiziert. In dieser Studie wird keine Einschränkung bezüglich des ASA-Status angewandt.

Patienten-Compliance Der Prüfarzt verstärkt die Compliance mit dem Protokoll, indem er sicherstellt, dass nur Patienten in die Studie aufgenommen werden, die bereit sind, den Studienverfahren zu folgen.

Definitionen unerwünschte Ereignisse

Nebenwirkung (AE):

Jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Probanden oder Probanden einer klinischen Prüfung, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde und das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung stehen muss.

Ein unerwünschtes Ereignis kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (z. B. einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob sie als mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend angesehen wird oder nicht.

Hinweis: Dies umfasst Ereignisse aus der ersten studienbezogenen Aktivität, nachdem der Proband die Einverständniserklärung unterzeichnet hat, und bis zum Nachbeobachtungszeitraum nach der Behandlung, wie im Protokoll definiert.

Folgendes sollte nicht als UE erfasst werden:

• Vorgeplante Verfahren, es sei denn, der Zustand, für den das Verfahren geplant war, hat sich seit der ersten prüfungsbezogenen Aktivität verschlechtert, nachdem der Proband die Einverständniserklärung unterzeichnet hat.
• Vorerkrankungen, die als Ergebnis von Screening-Verfahren festgestellt wurden. Diese sollten als Anamnese/Begleiterkrankungen erfasst werden.

Ein UE kann auch eine klinische Laboranomalie sein, die als klinisch signifikant angesehen wird, d. h. eine Anomalie, die auf eine Krankheit und/oder Organtoxizität hindeutet und von einer Schwere ist, die ein aktives Management erfordert (d. h. Abbruch des Studienprodukts, häufigere Nachsorge oder diagnostische Untersuchung).

Die folgenden Ereignisse werden nicht als unerwünschte Ereignisse erfasst, da solche Beschwerden voraussichtlich mit dem chirurgischen Eingriff zusammenhängen:

• Postoperative Übelkeit/Erbrechen
• Postoperative Halsschmerzen durch Intubation
• Postoperative Schmerzen aufgrund eines chirurgischen Eingriffs innerhalb von 3 Monaten nach der Operation.

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE):

Ein SAE ist eine Erfahrung, die bei jeder Dosis zu einem der folgenden Ergebnisse führt:

• Tod
• Eine lebensbedrohliche* Erfahrung
• Individueller Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts
• Eine anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit

• Wichtige medizinische Ereignisse, die möglicherweise nicht zum Tod führen, lebensbedrohlich* sind oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern, können als SUE angesehen werden, wenn sie nach angemessenem medizinischem Urteil den Patienten gefährden und möglicherweise einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der Ergebnisse zu verhindern in dieser Definition aufgeführt.

  • Der Begriff „lebensbedrohlich“ in der Definition von SAE bezieht sich auf ein Ereignis, bei dem die Person zum Zeitpunkt des Ereignisses in Lebensgefahr schwebte. Es bezieht sich nicht auf ein Ereignis, das hypothetisch zum Tod hätte führen können, wenn es schwerwiegender gewesen wäre.

Nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis:

Ein nicht schwerwiegendes UE ist ein UE, das die Definition eines schwerwiegenden UE nicht erfüllt.

Definitionen der Schweregradbewertung:

• Leicht - Keine oder vorübergehende Symptome, keine Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten des Patienten.
• Mäßig - Ausgeprägte Symptome, mäßige Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten des Patienten.
• Schwer – Erhebliche Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten des Probanden, nicht akzeptabel.

Beziehung zu den Definitionen der Testproduktbewertung:

• Wahrscheinlich: gute Gründe und ausreichende Dokumentation, um einen kausalen Zusammenhang anzunehmen
• Möglich: Ein Kausalzusammenhang ist denkbar und nicht von der Hand zu weisen
• Unwahrscheinlich: Das Ereignis hängt höchstwahrscheinlich mit einer anderen Ätiologie als dem Studienprodukt zusammen

Ergebniskategorien und Definitionen:

• Genesen - Vollständig genesen oder durch medizinische oder chirurgische Behandlung ist der Zustand auf das Niveau zurückgekehrt, das bei der ersten versuchsbezogenen Aktivität beobachtet wurde, nachdem der Proband die Einverständniserklärung unterzeichnet hat.
• Genesung – Der Zustand verbessert sich und es wird erwartet, dass sich das Subjekt von dem Ereignis erholt. Dieser Begriff sollte nur verwendet werden, wenn der Proband die Studie abgeschlossen hat.
• Genesung mit Folgeerscheinungen – Als Folge des UE erlitt der Proband eine anhaltende und erhebliche Behinderung/Unfähigkeit (z. wurde blind, taub, gelähmt). Jedes UE mit Folgeerscheinungen sollte als SAE gewertet werden.
• Nicht erholt.
• Tödlich.
• Unbekannt - Dieser Begriff sollte nur in Fällen verwendet werden, in denen das Thema i