Cellules souches autologues dérivées de l'adipose (ASC) pour le traitement de la fistule périanale dans la maladie de Crohn : une étude pilote (ASPEFIC1)

Informations de base:

Lipogems : Le système Lipogems® est un dispositif jetable pour la liposuccion, le traitement et la réinjection de tissu adipeux. L'intervention se déroule en un temps opératoire unique. Il s'agit d'un dispositif jetable qui réduit progressivement la taille des amas de tissu adipeux, en lavant complètement les débrides pro-inflammatoires d'huile et de sang grâce à une manipulation minimale "enzyme libre" dans un système fermé aseptique complètement pré-rempli par une solution physiologique à température ambiante.

Le produit Lipogems est un tissu adipeux non expansé et microfracturé prêt pour les réglages autologues.

SalveColl-E : Salvecoll® est un matériau de collagène de type I, bioplastique, d'origine équine, stérile, avec une structure fibreuse entièrement préservée (non reconstruite) qui assure la régénération des tissus affectés. Le collagène de type I ne présente aucun risque de transmission d'infections virales ou microbiennes.

Justification de l'essai : Évaluer l'efficacité de l'utilisation de l'ACSS dans les fistules périanales liées à Crohn. Le but de l'étude est d'améliorer la cicatrisation de la fistule à 1 an de 25% à 65%.

Traitement des sujets Au moment du diagnostic de la fistule, les patientes seront examinées pour déterminer leur éligibilité et un consentement éclairé leur sera administré. Tous les patients subiront une mise en place de sétons lâches après l'administration d'une prophylaxie antibiotique avec de la ciprofloxacine et du métronidazole pour obtenir une résolution de la septicémie du bassin au temps 0.

À la semaine 4, une intervention chirurgicale sera effectuée. En anesthésie générale, une prophylaxie antibiotique sera administrée et le tissu adipeux abdominal sous-cutané sera collecté par le système LIPOGEMS pour préparer l'ASCS.

Dans l'étape d'infiltration, l'adrénaline dans une solution saline (concentration finale de 2 μg/ml) est infiltrée à l'aide d'une canule émoussée jetable de 19 cm spécialement conçue.

La vasoconstriction associée à la pointe émoussée de la canule évite toute injection intravasculaire accidentelle et facilite la lipoaspiration ultérieure. Trois cents à 500 ml sont généralement injectés dans la zone choisie pour la récolte de graisse (généralement le bas-ventre), ce qui rend le tissu vraiment "rempli" de la solution d'injection. L'étape d'aspiration (lipoaspirate) est réalisée par une seringue luer lock connectée à une canule mousse jetable de 19 cm (3 mm OD), avec 5 trous ovales (1 ´ 2 mm). Quelques coups utilisant une technique de liposuccion standard suffisent pour récolter 6 à 10 ml de tissu adipeux. Le vide pendant l'aspiration peut être obtenu manuellement ou en serrant le piston de la seringue avec un instrument de serrage. Jusqu'à 1 000 ml peuvent être récoltés en moins de 15 min, et 1 à 2 min suffisent. Le lipoaspirat récolté peut être progressivement mis dans le dispositif à l'aide de plusieurs seringues de 10 cc.

Par la suite, en position de lithotomie, un séton sera retiré et un tractus fistuleux sera soigneusement cureté et irrigué. Après un lambeau muqueux se préparant autour de l'ouverture interne, des cellules seront injectées dans le tissu adipeux périanale.

Entre 40 et 130 ml de lipoaspirat (idéalement 100 ml) sont traités à chaque fois dans le dispositif standard de 225 ml. Pour éviter d'endommager les cellules, aucun air ne doit être dans l'appareil pendant toutes les étapes de la procédure et l'appareil doit être pré-rempli de solution saline avant de commencer le traitement. La graisse aspirée doit toujours être entourée d'un environnement liquide : c'est essentiel pour obtenir de petits amas de graisse sains au lieu d'huile et de débris de tissu adipeux. La première réduction de grappe a été obtenue en poussant la graisse aspirée de la seringue dans le dispositif et à travers le premier filtre de réduction de taille tout en permettant à la quantité correspondante de solution saline de sortir vers le sac à déchets. Le produit Lipogems final est ensuite collecté dans des seringues de 10 ml reliées à l'ouverture supérieure du dispositif. Le produit final Lipogems est maintenant prêt pour l'injection dans la fistule périanale.

Après une injection de pâte SALVECOLL-E dans le tractus de la fistule, le lambeau muqueux peut être fermé avec des sutures interrompues résorbables. Une ouverture externe sera scellée avec Dermabond Mini.

Les patients recevront une perfusion intraveineuse d'Infliximab (Remicade) à une dose de 5 mg par kilogramme de poids corporel aux semaines 8, 10, 14 et toutes les 8 semaines pour un total de neuf doses.

Justification du traitement L'injection d'ASCS dans le tissu adipeux périanal en association avec un traitement par Infliximab améliorerait la cicatrisation d'une fistule périanale liée à Crohn.

Cette association pourrait être de réduire un taux de récidive et de réintervention avec une amélioration de la qualité de vie.

Population d'essai Nombre de sujets à étudier Nombre prévu de sujets à dépister : 10 Nombre prévu de sites d'essai : 1

Critères de retrait Le sujet peut se retirer à volonté à tout moment. Le patient peut être retiré de l'essai à la discrétion de l'investigateur pour des raisons de sécurité. Si le patient se retire ou est retiré à tout moment après avoir reçu le produit d'essai, les informations de sécurité finales seront obtenues.

Les patients qui sont jugés pendant la chirurgie non appropriés inclus dans ce protocole seront retirés de l'étude. Dans le cas où un sujet est retiré prématurément de l'essai, l'investigateur s'assurera que les procédures pour la dernière visite sont entreprises, si possible. La raison principale (événement indésirable, non-respect du protocole ou autre) de l'arrêt doit être précisée dans le CRF.

Un patient retiré de l'étude sera analysé en fonction de l'évaluabilité des sujets d'analyse.

Méthodes et évaluations Procédures de visite

L'étude comprend les visites suivantes :

• Visite 1 : Diagnostic, visite de référence et première intervention chirurgicale : dépistage du patient, examen de référence, évaluation préopératoire et chirurgicale, consentement éclairé.
• Visite 2 : Visite de traitement : Chirurgie
• Visite 3 : Traitement médical : début de l'administration de l'infliximab
• Visite 4, 5, 6, 7,8,9 : Suivi du traitement médical
• Visite 10 : fin de l'étude : dernière dose d'infliximab

En cas d'arrêt prématuré de l'essai, le patient sera, si possible, convoqué pour une dernière visite. Même si le patient n'est pas en mesure de se présenter, le formulaire de fin d'essai doit être rempli.

L'enquêteur doit tenir un journal de sélection des sujets et un journal d'inscription des sujets. Ceux-ci peuvent être combinés dans un seul document.

Les sujets inscrits à l'essai recevront un document indiquant qu'il/elle participe à un essai, une adresse de contact et des numéros de téléphone.

Dans le cas où un sujet est retiré prématurément de l'essai, l'investigateur s'assurera que les procédures pour la dernière visite sont entreprises, si possible. La raison principale (événement indésirable, non-respect du protocole ou autre) de l'arrêt doit être précisée dans le CRF.

Tous les patients seront classés selon la classification de l'état physique de l'American Society of Anesthesiology, comme décrit ci-dessous. Aucune restriction concernant le statut ASA ne sera appliquée dans cet essai.

Conformité des patients L'investigateur renforcera la conformité au protocole en s'assurant que seuls les patients désireux de suivre les procédures de l'essai sont inscrits à l'essai.

Définitions événements indésirables

Événement indésirable (EI) :

Tout événement médical fâcheux chez un sujet ou sujet d'investigation clinique ayant reçu un produit pharmaceutique et qui ne doit pas nécessairement avoir un lien de causalité avec ce traitement.

Un événement indésirable peut donc être tout signe défavorable et non intentionnel (par exemple, y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie associé dans le temps à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament.

Remarque : Cela inclut les événements depuis la première activité liée à l'essai après que le sujet a signé le consentement éclairé et jusqu'à la période de suivi post-traitement telle que définie dans le protocole.

Les éléments suivants ne doivent pas être enregistrés comme EI :

• Procédures pré-planifiées, sauf si la condition pour laquelle la procédure a été planifiée s'est aggravée depuis la première activité liée à l'essai après que le sujet a signé le consentement éclairé.
• Conditions préexistantes trouvées à la suite de procédures de dépistage. Ceux-ci doivent être enregistrés en tant qu'antécédents médicaux/maladie concomitante.

Un EI peut également être une anomalie de laboratoire clinique considérée comme cliniquement significative, c'est-à-dire une anomalie suggérant une maladie et/ou une toxicité organique et dont la gravité nécessite une prise en charge active (c.-à-d. arrêt du produit à l'essai, suivi ou examen diagnostique plus fréquents).

Les événements suivants ne seront pas enregistrés comme des événements indésirables, car ces inconforts sont censés être liés à l'intervention chirurgicale :

• Nausées/vomissements post-opératoires
• Mal de gorge post opératoire dû à l'intubation
• Douleur postopératoire due à une intervention chirurgicale dans les 3 mois suivant l'opération.

Événement indésirable grave (EIG) :

Un SAE est une expérience qui, à n'importe quelle dose, entraîne l'un des effets suivants :

• Décès
• Une expérience potentiellement mortelle*
• Hospitalisation du sujet ou prolongation d'une hospitalisation existante
• Une invalidité/incapacité persistante ou importante

• Des événements médicaux importants qui peuvent ne pas entraîner la mort, mettre la vie en danger* ou nécessiter une hospitalisation peuvent être considérés comme un EIG lorsque, sur la base d'un jugement médical approprié, ils peuvent mettre en danger le sujet et peuvent nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats énumérés dans cette définition.

  • Le terme « menaçant le pronostic vital » dans la définition d'EIG fait référence à un événement au cours duquel le sujet risquait de mourir au moment de l'événement. Il ne s'agit pas d'un événement qui, hypothétiquement, aurait pu causer la mort s'il avait été plus grave.

Événement indésirable non grave :

Un EI non grave est tout EI qui ne répond pas à la définition d'un EI grave.

Définitions de l'évaluation de la gravité :

• Léger - Aucun symptôme ou symptômes transitoires, aucune interférence avec les activités quotidiennes du sujet.
• Modéré - Symptômes marqués, interférence modérée avec les activités quotidiennes du sujet.
• Sévère - Interférence considérable avec les activités quotidiennes du sujet, inacceptable.

Relation avec les définitions d'évaluation des produits d'essai :

• Probable : bonnes raisons et documentation suffisante pour supposer une relation causale
• Possible : une relation causale est envisageable et ne peut être écartée
• Peu probable : l'événement est très probablement lié à une autre étiologie que le produit à l'essai

Catégories de résultats et définitions :

• Récupéré - Entièrement récupéré, ou par un traitement médical ou chirurgical, l'état est revenu au niveau observé lors de la première activité liée à l'essai après que le sujet a signé le consentement éclairé.
• Récupération - La condition s'améliore et le sujet devrait se remettre de l'événement. Ce terme ne doit être utilisé que lorsque le sujet a terminé l'essai.
• Récupéré avec des séquelles - À la suite de l'EI, le sujet a souffert d'une invalidité/incapacité persistante et importante (par ex. devenu aveugle, sourd, paralysé). Tout EI récupéré avec des séquelles doit être classé comme un EIG.
• Non récupéré.
• Fatal.
• Inconnu - Ce terme ne doit être utilisé que dans les cas où le sujet i