Cellule staminali autologhe di derivazione adiposa (ASC) per il trattamento della fistola perianale nella malattia di Crohn: uno studio pilota (ASPEFIC1)

Informazioni di base:

Lipogems: il sistema Lipogems® è un dispositivo monouso per la liposuzione, la processazione e la reiniezione del tessuto adiposo. La procedura si svolge in un unico tempo chirurgico. È un dispositivo monouso che riduce progressivamente le dimensioni dei cluster di tessuto adiposo, lavando completamente olio pro-infiammatorio e sbrigliamento del sangue attraverso una manipolazione minima "enzima libero" in un sistema chiuso asettico completamente preriempito da soluzione fisiologica a temperatura ambiente.

Il prodotto Lipogems è un tessuto adiposo non espanso e microfratturato pronto per le impostazioni autologhe.

SalveColl-E: Salvecoll® è un materiale di collagene di tipo I bioplastico sterile, di derivazione equina, con una struttura fibrosa completamente conservata (non ricostruita) che garantisce la rigenerazione dei tessuti interessati. Il collagene di tipo I non ha alcun rischio di trasmettere infezioni virali o microbiche.

Razionale per lo studio: valutare l'efficacia dell'uso di ACSS nelle fistole perianali correlate al crohn. Lo scopo dello studio è migliorare la guarigione della fistola a 1 anno dal 25% al ​​65%.

Trattamento dei soggetti Al momento della diagnosi della fistola i pazienti saranno sottoposti a screening per l'idoneità e verrà somministrato un consenso informato. Tutti i pazienti saranno sottoposti a posizionamento del setone libero dopo la somministrazione di profilassi antibiotica con ciprofloxacina e metronidazolo per ottenere una risoluzione della sepsi pelvica al tempo 0.

Alla settimana 4 verrà eseguita una procedura chirurgica. In anestesia generale sarà somministrata una profilassi antibiotica e il tessuto adiposo addominale sottocutaneo sarà raccolto dal sistema LIPOGEMS per preparare ASCS.

Nella fase di infiltrazione, l'adrenalina in una soluzione fisiologica (concentrazione finale di 2 μg/ml) viene infiltrata utilizzando una cannula smussata monouso da 19 cm appositamente progettata.

La vasocostrizione unita alla punta smussata della cannula evita qualsiasi iniezione intravascolare accidentale e facilita la successiva lipoaspirazione. Di solito vengono iniettati da 300 a 500 ml nell'area prescelta per la raccolta del grasso (di solito il basso addome), rendendo il tessuto veramente "riempito" con la soluzione iniettabile. La fase di aspirazione (lipoaspirato) viene eseguita mediante una siringa luer lock collegata a una cannula smussata monouso da 19 cm (3 mm OD), con 5 fori ovali (1 ´ 2 mm). Bastano pochi passaggi con una tecnica di liposuzione standard per raccogliere 6-10 ml di tessuto adiposo. Il vuoto durante l'aspirazione può essere ottenuto manualmente o bloccando lo stantuffo della siringa con uno strumento a morsetto. È possibile raccogliere fino a 1.000 ml in meno di 15 minuti e 1-2 minuti sono sufficienti. Il lipoaspirato raccolto può essere progressivamente inserito nel dispositivo utilizzando più siringhe da 10 cc.

Successivamente, in posizione litotomica, verrà rimosso un setone e un tratto di fistola verrà accuratamente curettato e irrigato. Dopo aver preparato un lembo di mucosa attorno all'apertura interna, le cellule saranno iniettate nel tessuto adiposo perianale.

Nel dispositivo standard da 225 ml vengono elaborati ogni volta tra 40 e 130 ml di lipoaspirato (idealmente 100 ml). Per evitare danni alle cellule, non deve esserci aria nel dispositivo durante tutte le fasi procedurali e il dispositivo deve essere preriempito con soluzione fisiologica prima di iniziare il trattamento. Il grasso aspirato deve essere sempre circondato da un ambiente liquido: questo è fondamentale per ottenere ammassi di grasso più piccoli e sani invece di olio e detriti di tessuto adiposo. La prima riduzione dei grappoli è stata ottenuta spingendo il grasso aspirato dalla siringa nel dispositivo e attraverso il primo filtro di riduzione dimensionale, lasciando fuoriuscire la corrispondente quantità di soluzione fisiologica verso il sacchetto dei rifiuti. Il prodotto finale Lipogems viene quindi raccolto in siringhe da 10 ml collegate all'apertura superiore del dispositivo. Il prodotto finale Lipogems è ora pronto per l'iniezione nella fistola perianale.

Dopo l'iniezione della pasta SALVECOLL-E nel tratto fistoloso, il lembo di mucosa può essere chiuso con suture riassorbibili interrotte. Un'apertura esterna sarà sigillata con Dermabond Mini.

I pazienti riceveranno un'infusione endovenosa di Infliximab (Remicade) alla dose di 5 mg per chilogrammo di peso corporeo alle settimane 8, 10, 14 e ogni 8 settimane per un totale di nove dosi.

Razionale per il trattamento L'iniezione di ASCS nel tessuto adiposo perianale in associazione con la terapia con Infliximab migliorerebbe la guarigione della fistola perianale correlata al morbo di Crohn.

Questa associazione potrebbe ridurre il tasso di recidiva e di reintervento con un miglioramento della qualità della vita.

Popolazione dello studio Numero di soggetti da studiare Numero pianificato di soggetti da sottoporre a screening: 10 Numero previsto di centri di sperimentazione: 1

Criteri di recesso Il soggetto può ritirarsi a suo piacimento in qualsiasi momento. Il paziente può essere ritirato dalla sperimentazione a discrezione dello sperimentatore per motivi di sicurezza. Se il paziente si ritira o viene ritirato in qualsiasi momento dopo aver ricevuto il prodotto di prova, verranno ottenute le informazioni finali sulla sicurezza.

I pazienti ritenuti durante l'intervento chirurgico non idonei inclusi in questo protocollo saranno ritirati dallo studio. Nel caso in cui un soggetto venga prematuramente ritirato dalla sperimentazione, lo Sperimentatore assicurerà che siano intraprese le procedure per l'ultima visita, se possibile. Il motivo principale (evento avverso, mancato rispetto del protocollo o altro) per l'interruzione deve essere specificato nella CRF.

Un paziente ritirato dallo studio sarà analizzato in base alla valutabilità dei soggetti per l'analisi.

Metodi e valutazioni Procedure di visita

Lo studio comprende le seguenti visite:

• Visita 1: Diagnosi, visita basale e prima procedura chirurgica: screening del paziente, esame basale, valutazione preoperatoria e chirurgica, consenso informato.
• Visita 2: Visita di trattamento: Chirurgia
• Visita 3: Trattamento medico: iniziare la somministrazione di Infliximab
• Visita 4, 5, 6, 7,8,9: Follow-up del trattamento medico
• Visita 10: fine dello studio: ultima dose di infliximab

In caso di interruzione prematura della sperimentazione, il paziente sarà, se possibile, convocato per un'ultima visita. Anche se il paziente non è in grado di partecipare, il Modulo di Fine Prova deve essere compilato.

L'investigatore deve tenere un registro di screening del soggetto e un registro di arruolamento del soggetto. Questi possono essere combinati in un unico documento.

Ai soggetti iscritti alla sperimentazione verrà fornito un documento attestante che è in una sperimentazione, indirizzo di contatto e numeri di telefono.

Nel caso in cui un soggetto venga prematuramente ritirato dalla sperimentazione, lo Sperimentatore assicurerà che siano intraprese le procedure per l'ultima visita, se possibile. Il motivo principale (evento avverso, mancato rispetto del protocollo o altro) per l'interruzione deve essere specificato nella CRF.

Tutti i pazienti saranno classificati secondo la classificazione dello stato fisico dell'American Society of Anesthesiology come descritto di seguito. In questa prova non verrà applicata alcuna restrizione relativa allo stato ASA.

Conformità del paziente Lo sperimentatore rafforzerà la conformità al protocollo garantendo che solo i pazienti disposti a seguire le procedure dello studio siano arruolati nello studio.

Definizioni eventi avversi

Evento avverso (AE):

Qualsiasi evento medico spiacevole in un soggetto o in un soggetto di indagine clinica a cui è stato somministrato un prodotto farmaceutico e che non deve necessariamente avere una relazione causale con questo trattamento.

Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (ad esempio, compreso un risultato di laboratorio anormale), sintomo o malattia temporalmente associata all'uso di un medicinale, considerato o meno correlato al medicinale.

Nota: include gli eventi dalla prima attività correlata allo studio dopo che il soggetto ha firmato il consenso informato e fino al periodo di follow-up post-trattamento come definito nel protocollo.

Quanto segue non deve essere registrato come AE:

• Procedure pianificate in anticipo a meno che la condizione per la quale la procedura è stata pianificata sia peggiorata dalla prima attività correlata allo studio dopo che il soggetto ha firmato il consenso informato.
• Condizioni preesistenti riscontrate a seguito di procedure di screening. Questi dovrebbero essere registrati come storia medica/malattia concomitante.

Un evento avverso può anche essere un'anomalia clinica di laboratorio considerata clinicamente significativa, ovvero un'anomalia che suggerisce una malattia e/o una tossicità d'organo ed è di una gravità che richiede una gestione attiva (ad es. interruzione del prodotto sperimentale, follow-up o indagini diagnostiche più frequenti).

I seguenti eventi non verranno registrati come eventi avversi, poiché si prevede che tali disagi siano correlati alla procedura chirurgica:

• Nausea/vomito post operatorio
• Mal di gola postoperatorio dovuto all'intubazione
• Dolore post operatorio dovuto ad intervento chirurgico entro 3 mesi dall'intervento.

Evento avverso grave (SAE):

Un SAE è un'esperienza che a qualsiasi dose si traduce in uno dei seguenti:

• Morte
• Un'esperienza pericolosa per la vita*
• Ricovero in ospedale o prolungamento del ricovero esistente
• Disabilità/incapacità persistente o significativa

• Eventi medici importanti che potrebbero non provocare la morte, essere pericolosi per la vita* o richiedere il ricovero in ospedale possono essere considerati un SAE quando, sulla base di un appropriato giudizio medico, possono mettere a rischio il soggetto e possono richiedere un intervento medico o chirurgico per prevenire uno degli esiti elencati in questa definizione.

  • Il termine "pericolo di vita" nella definizione di SAE si riferisce a un evento in cui il soggetto era a rischio di morte al momento dell'evento. Non si riferisce a un evento che ipoteticamente avrebbe potuto causare la morte se fosse stato più grave.

Evento avverso non grave:

Un evento avverso non grave è qualsiasi evento avverso che non soddisfa la definizione di evento avverso grave.

Definizioni di valutazione della gravità:

• Lieve - Sintomi assenti o transitori, nessuna interferenza con le attività quotidiane del soggetto.
• Moderato - Sintomi marcati, moderata interferenza con le attività quotidiane del soggetto.
• Grave - Notevole interferenza con le attività quotidiane del soggetto, inaccettabile.

Relazione con le definizioni di valutazione del prodotto di prova:

• Probabile: buone ragioni e documentazione sufficiente per ipotizzare un nesso causale
• Possibile: una relazione causale è concepibile e non può essere respinta
• Improbabile: l'evento è molto probabilmente correlato a un'eziologia diversa dal prodotto sperimentale

Categorie di risultati e definizioni:

• Recuperato - Completamente guarito, o mediante trattamento medico o chirurgico la condizione è tornata al livello osservato alla prima attività correlata allo studio dopo che il soggetto ha firmato il consenso informato.
• Recupero - La condizione sta migliorando e si prevede che il soggetto si riprenda dall'evento. Questo termine dovrebbe essere usato solo quando il soggetto ha completato il processo.
• Guarito con sequele - A seguito dell'evento avverso, il soggetto ha sofferto di disabilità/incapacità persistente e significativa (ad es. diventato cieco, sordo, paralizzato). Qualsiasi evento avverso recuperato con sequele dovrebbe essere classificato come SAE.
• Non recuperato.
• Fatale.
• Sconosciuto - Questo termine dovrebbe essere utilizzato solo nei casi in cui il soggetto i