Autologe van vetweefsel afgeleide stamcellen (ASC's) voor de behandeling van perianale fistel bij de ziekte van Crohn: een pilotstudie (ASPEFIC1)

Basis informatie:

Lipogems: Het Lipogems®-systeem is een wegwerpapparaat voor liposuctie, verwerking en herinjectie van vetweefsel. Procedure vindt plaats in een enkele chirurgische tijd. Het is een wegwerpapparaat dat geleidelijk de grootte van de vetweefselclusters verkleint, waardoor ontstekingsbevorderende olie en bloedresten volledig worden gewassen door middel van minimale manipulatie "vrij enzym" in een aseptisch gesloten systeem dat volledig is voorgevuld met een fysiologische oplossing op kamertemperatuur.

Lipogems-product is een niet-geëxpandeerd en microgebroken vetweefsel dat klaar is voor autologe instellingen.

SalveColl-E: Salvecoll® is steriel bioplastisch, van paarden afgeleid, type I collageenmateriaal met een volledig geconserveerde vezelachtige structuur (niet-gereconstrueerd) die zorgt voor de regeneratie van aangetaste weefsels. Type I collageen heeft geen risico op overdracht van virale of microbiële infecties.

Rationale voor het onderzoek: om de werkzaamheid van het gebruik van ACSS bij crohn-gerelateerde perianale fistels te evalueren. Het doel van de studie is om de fistelgenezing na 1 jaar te verbeteren van 25% naar 65%.

Behandeling van proefpersonen Op het moment van fisteldiagnose zullen de patiënten worden gescreend op geschiktheid en een geïnformeerde toestemming zal worden gegeven. Alle patiënten zullen een losse seton-plaatsing ondergaan na toediening van antibioticaprofylaxe met Ciprofloxacine en Metronidazol om een ​​sepsis in het bekken te verkrijgen op tijdstip 0.

In week 4 wordt een chirurgische ingreep uitgevoerd. In algemene anesthesie zal een antibioticaprofylaxe worden toegediend en zal subcutaan adipeus weefsel worden verzameld door het LIPOGEMS-systeem om ASCS te bereiden.

In de infiltratiestap wordt adrenaline in een zoutoplossing (eindconcentratie 2 μg/ml) geïnfiltreerd met behulp van een speciaal ontworpen stompe wegwerpcanule van 19 cm.

De vasoconstrictie samen met de stompe punt van de canule voorkomt elke accidentele intravasculaire injectie en vergemakkelijkt de daaropvolgende lipoaspiratie. Meestal wordt driehonderd tot 500 ml geïnjecteerd in het gekozen gebied voor vetoogst (meestal de onderbuik), waardoor het weefsel echt "gevuld" wordt met de injectie-oplossing. De aspiratiestap (lipoaspirate) wordt uitgevoerd door een luer-lock-spuit die is aangesloten op een wegwerpbare 19 cm stompe canule (3 mm OD), met 5 ovale gaten (1 × 2 mm). Een paar slagen met een standaard liposuctietechniek zijn voldoende om 6-10 ml vetweefsel te oogsten. Vacuüm tijdens het opzuigen kan handmatig worden verkregen of door de zuiger van de spuit vast te klemmen met een kleminstrument. Tot 1.000 ml kan in minder dan 15 minuten worden geoogst, en 1-2 minuten is voldoende. Het geoogste lipoaspiraat kan geleidelijk in het apparaat worden gebracht met behulp van meerdere injectiespuiten van 10 cc.

Vervolgens wordt in lithotomiepositie een seton verwijderd en wordt een fistelkanaal grondig gecureerd en geïrrigeerd. Nadat een slijmvliesflap rond de inwendige opening is voorbereid, worden cellen in het perianale vetweefsel geïnjecteerd.

In het standaardapparaat van 225 ml wordt telkens tussen de 40 en 130 ml lipoaspiraat (idealiter 100 ml) verwerkt. Om celbeschadiging te voorkomen, mag er tijdens alle procedurele stappen geen lucht in het apparaat aanwezig zijn en moet het apparaat vooraf worden gevuld met zoutoplossing voordat met de verwerking wordt begonnen. Het afgezogen vet moet altijd omgeven zijn door een vloeibare omgeving: dit is essentieel om gezonde kleinere vetclusters te verkrijgen in plaats van olie en vetweefselresten. De eerste clusterreductie werd verkregen door het opgezogen vet uit de spuit in het apparaat en door het eerste verkleiningsfilter te duwen, terwijl de overeenkomstige hoeveelheid zoutoplossing naar de afvalzak werd afgevoerd. Het uiteindelijke Lipogems-product wordt vervolgens verzameld in injectiespuiten van 10 ml die zijn aangesloten op de bovenste opening van het apparaat. Het uiteindelijke Lipogems-product is nu klaar voor injectie in de perianale fistel.

Na een SALVECOLL-E-pasta-injectie in het fistelkanaal kan de slijmvliesflap worden gesloten met resorbeerbare onderbroken hechtingen. Een uitwendige opening wordt afgedicht met Dermabond Mini.

De patiënten krijgen een intraveneuze infusie van Infliximab (Remicade) in een dosis van 5 mg per kilogram lichaamsgewicht in week 8, 10, 14 en elke 8 weken voor een totaal van negen doses.

Rationale voor de behandeling De ASCS-injectie in het perianale vetweefsel in combinatie met Infliximab-therapie zou de genezing van een crohn-gerelateerde perianale fistel verbeteren.

Deze associatie zou een recidief- en herinterventiepercentage kunnen verminderen met een verbetering van de kwaliteit van leven.

Proefpopulatie Aantal te bestuderen proefpersonen Gepland aantal te screenen proefpersonen: 10 Verwacht aantal onderzoekslocaties: 1

Terugtrekkingscriteria De proefpersoon kan zich te allen tijde naar eigen goeddunken terugtrekken. De patiënt kan uit veiligheidsoverwegingen naar goeddunken van de onderzoeker uit het onderzoek worden teruggetrokken. Als de patiënt zich terugtrekt of wordt teruggetrokken op enig moment na ontvangst van het proefproduct, zal definitieve veiligheidsinformatie worden verkregen.

Patiënten die tijdens de operatie niet geschikt worden geacht om in dit protocol te worden opgenomen, zullen uit het onderzoek worden teruggetrokken. Indien een proefpersoon voortijdig uit het onderzoek wordt teruggetrokken, zal de onderzoeker ervoor zorgen dat, indien mogelijk, de procedures voor het laatste bezoek worden gevolgd. De primaire reden (bijwerking, niet-naleving van het protocol of andere) voor stopzetting moet worden vermeld in het CRF.

Een patiënt die uit het onderzoek wordt teruggetrokken, zal worden geanalyseerd volgens de evalueerbaarheid van de te analyseren onderwerpen.

Methoden en beoordelingen Bezoekprocedures

Het onderzoek bestaat uit de volgende bezoeken:

• Bezoek 1: Diagnose, basislijnbezoek en eerste operatieprocedure: screening van de patiënt, basislijnonderzoek, pre-operatieve en chirurgische beoordeling, geïnformeerde toestemming.
• Bezoek 2: Behandelbezoek: Chirurgie
• Bezoek 3: Medische behandeling: start met toediening van Infliximab
• Bezoek 4, 5, 6, 7,8,9: Opvolging medische behandeling
• Bezoek 10: einde studie: laatste dosis infliximab

Bij voortijdige stopzetting van de studie wordt de patiënt, indien mogelijk, opgeroepen voor een laatste bezoek. Ook als de patiënt verhinderd is, moet het Einde van het Proefformulier worden ingevuld.

De onderzoeker moet een proefpersonenscreeningslogboek en een proefpersonenregistratielogboek bijhouden. Deze kunnen worden gecombineerd in één document.

Proefpersonen die deelnemen aan het onderzoek zullen worden voorzien van een document waarin staat dat hij/zij deelneemt aan een onderzoek, contactadres en telefoonnummers.

Indien een proefpersoon voortijdig uit het onderzoek wordt teruggetrokken, zal de onderzoeker ervoor zorgen dat, indien mogelijk, de procedures voor het laatste bezoek worden gevolgd. De primaire reden (bijwerking, niet-naleving van het protocol of andere) voor stopzetting moet worden vermeld in het CRF.

Alle patiënten worden geclassificeerd volgens de American Society of Anesthesiology Physical Status Classification, zoals hieronder beschreven. In deze studie wordt geen beperking met betrekking tot de ASA-status toegepast.

Naleving door de patiënt De onderzoeker zal de naleving van het protocol versterken door ervoor te zorgen dat alleen patiënten die bereid zijn de onderzoeksprocedures te volgen, in het onderzoek worden opgenomen.

Definities bijwerkingen

Bijwerking (AE):

Elke ongewenste medische gebeurtenis bij een proefpersoon of proefpersoon die een farmaceutisch product heeft gekregen en die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband hoeft te hebben met deze behandeling.

Een bijwerking kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (bijv. inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, al dan niet beschouwd als verband houdend met het geneesmiddel.

Opmerking: Dit omvat gebeurtenissen vanaf de eerste studiegerelateerde activiteit nadat de proefpersoon de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend en tot de follow-upperiode na de behandeling, zoals gedefinieerd in het protocol.

Het volgende mag niet als AE worden geregistreerd:

• Vooraf geplande procedures, tenzij de aandoening waarvoor de procedure was gepland, is verslechterd vanaf de eerste studiegerelateerde activiteit nadat de proefpersoon de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend.
• Reeds bestaande aandoeningen gevonden als resultaat van screeningprocedures. Deze moeten worden geregistreerd als medische voorgeschiedenis/aanvullende ziekte.

Een AE kan ook een klinisch laboratoriumafwijking zijn die als klinisch significant wordt beschouwd, d.w.z. een afwijking die een ziekte en/of orgaantoxiciteit suggereert en van een ernst is die actief beheer vereist (d.w.z. stopzetting van het proefproduct, frequentere follow-up of diagnostisch onderzoek).

De volgende gebeurtenissen worden niet geregistreerd als bijwerkingen, aangezien verwacht wordt dat dergelijke ongemakken verband houden met de chirurgische ingreep:

• Postoperatieve misselijkheid/braken
• Postoperatieve keelpijn door intubatie
• Postoperatieve pijn als gevolg van chirurgische ingreep binnen 3 maanden na de operatie.

Ernstig ongewenst voorval (SAE):

Een SAE is een ervaring die bij elke dosis resulteert in een van de volgende:

• Dood
• Een levensbedreigende* ervaring
• Ziekenhuisopname ter plaatse of verlenging van bestaande ziekenhuisopname
• Een aanhoudende of aanzienlijke handicap/onbekwaamheid

• Belangrijke medische gebeurtenissen die mogelijk niet tot de dood leiden, niet levensbedreigend* zijn of ziekenhuisopname vereisen, kunnen als een SAE worden beschouwd wanneer ze, op basis van een passend medisch oordeel, de patiënt in gevaar kunnen brengen en mogelijk medische of chirurgische interventie vereisen om een ​​van de uitkomsten te voorkomen vermeld in deze definitie.

  • De term "levensbedreigend" in de definitie van SAE verwijst naar een gebeurtenis waarbij de proefpersoon op het moment van de gebeurtenis het risico liep te overlijden. Het verwijst niet naar een gebeurtenis die hypothetisch de dood zou hebben veroorzaakt als deze ernstiger was geweest.

Niet-ernstig ongewenst voorval:

Een niet-ernstige AE is elke AE die niet voldoet aan de definitie van een ernstige AE.

Definities van de beoordeling van de ernst:

• Mild - Geen of voorbijgaande symptomen, geen interferentie met de dagelijkse activiteiten van het onderwerp.
• Matig - Duidelijke symptomen, matige interferentie met de dagelijkse activiteiten van het onderwerp.
• Ernstig - Aanzienlijke interferentie met de dagelijkse activiteiten van het onderwerp, onaanvaardbaar.

Relatie met beoordelingsdefinities van proefproducten:

• Waarschijnlijk: goede redenen en voldoende documentatie om een ​​oorzakelijk verband aan te nemen
• Mogelijk: een oorzakelijk verband is denkbaar en niet uit te sluiten
• Onwaarschijnlijk: het voorval houdt hoogstwaarschijnlijk verband met een andere etiologie dan het proefproduct

Uitkomstcategorieën en definities:

• Hersteld - Volledig hersteld, of door medische of chirurgische behandeling is de aandoening teruggekeerd naar het niveau dat werd waargenomen bij de eerste studiegerelateerde activiteit nadat de proefpersoon de geïnformeerde toestemming had ondertekend.
• Herstellend - De toestand verbetert en de proefpersoon zal naar verwachting herstellen van de gebeurtenis. Deze term mag alleen worden gebruikt als de proefpersoon de proef heeft voltooid.
• Hersteld met gevolgen - Als gevolg van de AE ​​leed de proefpersoon aan aanhoudende en aanzienlijke invaliditeit/onbekwaamheid (bijv. werd blind, doof, verlamd). Elke herstelde AE ​​met gevolgen moet worden beoordeeld als een SAE.
• Niet hersteld.
• dodelijk.
• Onbekend - Deze term mag alleen worden gebruikt in gevallen waarin het onderwerp i