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Dosiseskalationsstudie von TH-302 in Kombination mit Sunitinib zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, gastrointestinalen Stromatumoren und neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (TH-CR-410)

18. April 2014 aktualisiert von: Threshold Pharmaceuticals

Eine Dosiseskalationsstudie der Phase 1 zur Bestimmung der Sicherheit von TH-302 in Kombination mit Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, gastrointestinalen Stromatumoren und neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse

Die primären Ziele sind:

Dosissteigerung:

1. Bestimmung der MTD und DLT(s) von TH-302 bei Anwendung in Kombination mit Sunitinib.

Dosiserweiterung:

  1. Durchführung einer vorläufigen Bewertung der Wirksamkeit von TH-302 in Kombination mit Sunitinib, bestimmt anhand der Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC, die am RP2D behandelt wurden
  2. Bewertung der Sicherheit von TH-302 in Kombination mit Sunitinib und Bestimmung einer empfohlenen Phase-2-Dosis der Kombination.

Die sekundären Ziele sind:

Dosiserweiterung:

1. Um eine vorläufige Bewertung der Wirksamkeit von TH-302 in Kombination mit Sunitinib vorzunehmen, bestimmt durch stabile Krankheit oder bessere Rate, Dauer des Ansprechens und Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC, die am RP2D behandelt wurden.

Das Erkundungsziel ist:

1. Untersuchung der Assoziation von Serumhypoxie-Biomarkern mit Wirksamkeitsendpunkten.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Dosiseskalationsstudie der Phase 1 wird ein klassisches Dosiseskalationsdesign verwenden, um die MTD von TH-302 bei Verwendung in Kombination mit Sunitinib zu bestimmen. Die Studie wird in zwei Teile unterteilt, die nacheinander durchgeführt werden, um die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) für die Dosiserweiterung zu bestimmen.

Teil A:

Die Dosis von TH-302 wird in Kohorten von 3-6 Probanden eskaliert. Die Anfangsdosis von TH-302 beträgt 240 mg/m2. Eine Dosisstufe minus 1 und 2 wird in die Studie eingebaut, falls die Probanden bei Dosisstufe 1 eine übermäßige Toxizität erfahren. Die Dosiseskalation wird mit einer Erhöhung von etwa 40 % gegenüber der vorherigen Dosisstufe fortgesetzt; jedoch können niedrigere Dosiserhöhungen von 20–39 % nach Rücksprache zwischen den Prüfärzten, dem medizinischen Monitor und dem Sponsor durchgeführt werden, wobei die prozentuale Erhöhung von der aktuellen Dosisstufe und den kumulativen Sicherheitsdaten abhängt.

Wenn ein Proband eine DLT erfährt, werden 3 zusätzliche Probanden mit dieser Dosisstufe für insgesamt 6 Probanden in dieser Kohorte aufgenommen. Wenn keine weiteren DLTs beobachtet werden, wird die Dosissteigerung fortgesetzt. Wenn jedoch bei 2 oder mehr von 6 Probanden innerhalb einer Kohorte eine DLT auftritt, wird davon ausgegangen, dass diese Dosis die MTD überschreitet. Die MTD wird dann auf der nächstniedrigeren Dosisstufe definiert, wobei 6 Probanden behandelt wurden und < 1 Proband eine DLT erlitt. Die Höchstdosis von TH-302 beträgt 575 mg/m2.

Die MTD basiert auf Toxizitäten, die während des ersten Zyklus auftreten.

TH-302 wird an den Tagen 8, 15 und 22 eines 42-tägigen Zyklus (6 Wochen) über 30-60 Minuten als IV-Infusion verabreicht.

Die Sunitinib-Dosis bleibt unverändert: 50 mg täglich p.o. an den Tagen 1 bis 28 eines 42-tägigen Zyklus (6 Wochen). An Tagen, an denen sowohl Sunitinib als auch TH-302 verabreicht werden, sollte Sunitinib mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 2 Stunden nach Abschluss der TH-302-Dosis verabreicht werden.

Teil B:

Sobald die MTD aus Teil A bestimmt wurde, kann mit Teil B begonnen werden.

Die Anfangsdosis von TH-302 wird eine Dosisstufe höher sein als die in Teil A festgelegte MTD. Die Dosis von TH-302 wird in Kohorten von 3-6 Probanden eskaliert. Für den Fall, dass bei den Probanden bei der Anfangsdosis eine übermäßige Toxizität auftritt, wird eine Dosisstufe bei der in Teil A festgelegten MTD in die Studie eingebaut. Die Dosiseskalation wird mit Erhöhungen um etwa 40 % gegenüber der vorherigen Dosisstufe fortgesetzt; jedoch können niedrigere Dosiserhöhungen von 20–39 % nach Rücksprache zwischen den Prüfärzten, dem medizinischen Monitor und dem Sponsor durchgeführt werden, wobei die prozentuale Erhöhung von der aktuellen Dosisstufe und den kumulativen Sicherheitsdaten abhängt.

Wenn ein Proband eine DLT erfährt, werden 3 zusätzliche Probanden mit dieser Dosisstufe für insgesamt 6 Probanden in dieser Kohorte aufgenommen. Wenn keine weiteren DLTs beobachtet werden, wird die Dosissteigerung fortgesetzt. Wenn jedoch bei 2 oder mehr von 6 Probanden innerhalb einer Kohorte eine DLT auftritt, wird davon ausgegangen, dass diese Dosis die MTD überschreitet. Die MTD wird dann auf der nächstniedrigeren Dosisstufe definiert, wobei 6 Probanden behandelt wurden und < 1 Proband eine DLT erlitt.

Die MTD basiert auf Toxizitäten, die während des ersten Zyklus auftreten.

TH-302 wird an den Tagen 8, 15 und 22 eines 42-tägigen Zyklus (6 Wochen) über 30-60 Minuten als IV-Infusion verabreicht.

Die Sunitinib-Dosis bleibt unverändert: 37,5 mg oral verabreicht täglich an den Tagen 1 bis 28 eines 42-tägigen Zyklus (6 Wochen).

An Tagen, an denen sowohl Sunitinib als auch TH-302 verabreicht werden, sollte Sunitinib mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 2 Stunden nach Abschluss der TH-302-Dosis verabreicht werden.

Weitere 10 RCC-Probanden werden mit der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) für den Dosiserweiterungsteil der Studie aufgenommen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

58

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Indiana
      • Goshen, Indiana, Vereinigte Staaten, 46526
        • IU Health Goshen Center for Cancer Care
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Vereinigte Staaten, 52242
        • University of Iowa

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Mindestens 18 Jahre alt
  • Fähigkeit, die Zwecke und Risiken der Studie zu verstehen, und hat eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet, die vom IRB/Ethikausschuss des Prüfers genehmigt wurde

  • Pathologisch bestätigte Diagnose von

    • fortgeschrittenes RCC bzw
    • GIST nach Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinibmesylat (nur Dosiseskalation)
    • Nicht resezierbare lokal fortgeschrittene oder metastasierte neuroendokrine Pankreastumoren (nur Dosiseskalation)
  • Von reversiblen Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt
  • Auswertbare Krankheit nach RECIST-Kriterien (mindestens eine Zielläsion oder Nicht-Zielläsion für Dosiseskalationskohorten; mindestens 1 Zielläsion für Dosisexpansionskohorte)
  • ECOG-Leistungsstatus von 0 - 2
  • Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

  • Akzeptable Leberfunktion:

    • Bilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN)
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT) kleiner oder gleich 3,0 mal ULN

  • Akzeptable Nierenfunktion:

    • Serum-Kreatinin ≤ Obergrenze normal,

  • Akzeptabler hämatologischer Status (ohne hämatologische Unterstützung):

    • ANC größer oder gleich 1500 Zellen/μl
    • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/μl
    • Hämoglobin größer oder gleich 9,0 g/dL

  • Akzeptable Herzfunktion:

    • Normales 12-Kanal-EKG (klinisch unbedeutende Anomalien zulässig)
    • LVEF normal durch MUGA oder Echokardiogramm
  • Urinanalyse: Keine klinisch signifikanten Anomalien
  • Akzeptable Schilddrüsenfunktion
  • Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und alle Probandinnen müssen zustimmen, mit ihrem Partner wirksame Verhütungsmethoden (chirurgische Sterilisation oder die Verwendung oder Barriere-Verhütung mit einem Kondom oder Diaphragma in Verbindung mit einem spermiziden Gel oder einem IUP) zu verwenden ab Eintritt in die Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis

Ausschlusskriterien:

  • Vorherige Therapie mit mehr als 2 myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapieschemata (schließt keine neoadjuvante und adjuvante Therapie ein)
  • Derzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit bekannter Kardiotoxizität oder bekannten Wechselwirkungen mit Sunitinib (siehe Produktetikett)
  • Krebsbehandlung mit Strahlentherapie, Chemotherapie, zielgerichteten Therapien (Erlotinib, Lapatinib usw.), Immuntherapie, Hormonen oder anderen Antitumortherapien innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C)

  • Signifikante Herzfunktionsstörung:

    • Kardiale Ereignisse innerhalb von 12 Monaten vor der Behandlung, einschließlich Herzinfarkt und schwerer/instabiler Angina pectoris, koronarer/peripherer arterieller Bypass-Transplantation, symptomatischer CHF, zerebrovaskulärer Insult oder transitorischer ischämischer Attacke oder Lungenembolie
    • > Grad 2 QTc-Verlängerung
    • Bedarf an Antiarrhythmika
    • Unkontrollierte Arrhythmien innerhalb der letzten 6 Monate
    • Angina pectoris, die innerhalb der letzten 6 Monate eine antianginöse Medikation erforderte
    • Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung
    • Schlecht kontrollierter Bluthochdruck trotz adäquater Blutdruckmedikation
  • Anfallsleiden, die eine antikonvulsive Therapie erfordern
  • Bekannte Hirnmetastasen (sofern nicht zuvor über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten behandelt und gut kontrolliert)
  • Andere aktive bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von angemessen behandeltem hellem Hautkrebs, In-situ-Krebs
  • Schwere chronisch obstruktive oder andere Lungenerkrankung mit Hypoxämie (erfordert zusätzlichen Sauerstoff, Symptome aufgrund von Hypoxämie oder Sauerstoffsättigung < 90 % durch Pulsoximetrie nach 2 Minuten Gehen) oder nach Meinung des Prüfarztes jeder physiologische Zustand, der wahrscheinlich eine normale Gewebehypoxie verursacht
  • Größere Operation, außer diagnostischer Operation, innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1, ohne vollständige Genesung
  • Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern
  • Vorherige Therapie mit einem hypoxischen Zytotoxin
  • Probanden, die innerhalb von 21 Tagen vor Studieneintritt an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie teilgenommen haben
  • Bekannte Infektion mit HIV oder aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C
  • Personen, die allergische Reaktionen auf eine strukturelle Verbindung oder einen biologischen Wirkstoff ähnlich TH-302 gezeigt haben
  • Frauen, die schwanger sind oder stillen
  • Begleiterkrankungen oder -zustände, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten oder die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Studienteilnehmer darstellen würden
  • Unwilligkeit oder Unfähigkeit, das Studienprotokoll aus irgendeinem Grund einzuhalten

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: TH-302 Dosissteigerung
Die Anfangsdosis von TH-302 beträgt 240 mg/m2. Eine Dosisstufe minus 1 und 2 wird in die Studie eingebaut, falls die Probanden bei Dosisstufe 1 eine übermäßige Toxizität erfahren. Die Dosiseskalation wird mit einer Erhöhung von etwa 40 % gegenüber der vorherigen Dosisstufe fortgesetzt; jedoch können niedrigere Dosiserhöhungen von 20–39 % nach Rücksprache zwischen den Prüfärzten, dem medizinischen Monitor und dem Sponsor durchgeführt werden, wobei die prozentuale Erhöhung von der aktuellen Dosisstufe und den kumulativen Sicherheitsdaten abhängt.
Arzneimittel: TH-302
TH-302: verabreicht durch IV-Infusion über 30 oder 60 Minuten an den Tagen 8, 15 und 22 eines 42-Tage-Zyklus.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Bestimmung der MTD und DLT(s) von TH-302 bei Anwendung in Kombination mit Sunitinib.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Durchführung einer vorläufigen Bewertung der Wirksamkeit von TH-302 in Kombination mit Sunitinib, bestimmt anhand der Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC, die am RP2D behandelt wurden.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Threshold Pharmaceuticals

Ermittler

  • Hauptermittler: Alexander Starodub, MD, IU Health Goshen Center for Cancer Care

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2011

Primärer Abschluss (ERWARTET)

1. Juni 2014

Studienabschluss (ERWARTET)

1. Juni 2014

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Juni 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

24. Juni 2011

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

27. Juni 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

21. April 2014

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. April 2014

Zuletzt verifiziert

1. April 2014

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • TH-CR-410

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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