Eine kardiale Sicherheitsstudie von TH-302 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten, mindestens 18 Jahre alt
• Fortgeschrittener solider Tumor, für den keine andere Therapie mit höherer Priorität verfügbar ist
• ECOG-Leistungsstatus von ) bis 1
• Messbare oder auswertbare Krankheit nach RECIST 1.1
• Refraktär gegenüber der Standardtherapie, Rückfall nach der Standardtherapie oder keine Standardtherapie, die das Überleben um mindestens 3 Monate verlängert
• Mindestens 3 Wochen nach vorheriger zytotoxischer Chemotherapie oder Strahlentherapie und mindestens 5 Halbwertszeiten oder 6 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, nach gezielter oder biologischer Therapie
• Akzeptable Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin ≤ 1,5-faches ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel)

• Akzeptable Leberfunktion definiert als:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); gilt nicht für Patienten mit Gilbert-Syndrom
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN); Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ist ≤ 5 x ULN zulässig
• Ausreichende Knochenmarksfunktion (Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/µL; Blutplättchen (PLT) ≥ 100.000 Zellen/µL)

• Angemessene Herzleitung durch EKG ohne Anzeichen eines atrioventrikulären Blocks zweiten oder dritten Grades und Erfüllung aller folgenden EKG-Kriterien:

  • Herzfrequenz 45-100 Schläge pro Minute
  • Keine Hinweise auf einen atrioventrikulären Block zweiten oder dritten Grades
  • QRS-Intervall ≤ 110 ms
  • QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz nach Fridericias Formel (QTcF) ≤ 480 ms
  • PR-Intervall ≤ 200 ms
  • Keine Arrhythmie, die vom Studienkardiologen als klinisch signifikant interpretiert wurde
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Serum-HCG-Test vorliegen, es sei denn, es liegt eine Hysterektomie oder eine Menopause (definiert als Alter ≥ 55 und zwölf aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruationsaktivität) vor. Patientinnen sollten während dieser Studie nicht schwanger werden oder stillen. Sexuell aktive männliche und weibliche Patienten sollten eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden

Ausschlusskriterien:

• Einnahme von QT-verlängernden Medikamenten mit dem Risiko, Torsades de pointes (TdP) zu verursachen, es sei denn, das EKG erfüllt die Einschlusskriterien für eine stabile Dosis des Medikaments und mit Diskussion und Vereinbarung mit dem Projektarzt
• Anamnese von Risikofaktoren für TdP, einschließlich familiärer Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms
• Anhaltender systolischer Blutdruck (BP) >140 mm Hg oder <90 mm Hg, diastolischer Blutdruck >100 mm Hg oder <60 mm Hg
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, instabile symptomatische ischämische Herzkrankheit, aktive unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Größere Operation innerhalb der 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Neu diagnostizierte oder unkontrollierte krebsbedingte Erkrankung des Zentralnervensystems
• Einnahme von Medikamenten, die moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind oder die empfindliche Substrate oder Substrate mit einer engen therapeutischen Breite von CYP3A4, CYP2D6 oder CYP2C9 sind (siehe Anhang D)
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, aus irgendeinem Grund eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll einzuhalten