Adjuvanter PVX-410-Impfstoff und Durvalumab bei dreifach negativem Brustkrebs im Stadium II/III

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen des Patienten vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.
• Frauen, ≥18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• HLA-A2-positiv gemäß Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzanalyse (anamnestisch oder als Teil dieser Studie).
• Histopathologische Diagnose von dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) (duktal, lobulär, gemischt oder metaplastisch), definiert als Östrogenrezeptor (ER)

• Alle geplanten Therapien für TNBC im Stadium II oder III (American Joint Committee on Cancer, 7. Ausgabe) abgeschlossen und die folgenden Richtlinien erfüllt:

  • eine neoadjuvante Chemotherapie mit verbleibender invasiver Erkrankung bei der Operation und/oder eine abgeschlossene adjuvante Chemotherapie mit oder ohne Bestrahlung erhalten haben. (Der Patient hat möglicherweise eine adjuvante und/oder neoadjuvante Chemotherapie für seine Krankheit erhalten). Adjuvante/neoadjuvante Chemotherapieschemata müssen mindestens 4 Zyklen eines Standard-Chemotherapieschemas umfassen, und im Allgemeinen sollte dies eines der allgemein akzeptierten Standardschemata umfassen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Adriamycin/Cytoxan-Taxol, Taxotere/Cytoxan, Adriamycin/Cytoxan, oder Cytoxan/Methotrexat/Fluorouracil). Bei Patienten, die ihre Standard-Chemotherapie im Rahmen einer klinischen Studie erhalten haben, sollte das Behandlungsschema mindestens 4 Therapiezyklen umfassen.
  • Alle geplanten Strahlentherapieoperationen zur Behandlung des aktuellen Krebses sollten abgeschlossen sein (ausgenommen plastische oder rekonstruktive Operationen).
  • Patienten mit lokal-regionalem Rezidiv ohne Nachweis von Fernmetastasen (keine definitive Erkrankung im Stadium IV), die mit kurativer Absicht behandelt werden, können nach Abschluss aller chirurgischen Eingriffe und/oder Chemotherapie und/oder Strahlentherapie in Frage kommen. Solche Patienten dürfen nach Abschluss der kurativ beabsichtigten Behandlung keine Anzeichen einer Resterkrankung durch klinische und radiologische Standarduntersuchung (nach Ermessen des Prüfarztes) aufweisen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 (siehe Anhang B).

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl.
  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 109/l (≥ 1500 pro mm3).
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 109/l (> 100.000 pro mm3).
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder hepatische Pathologie).
  • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ULN.
  • Gamma-Glutamyltransferase (GGT), Laktatdehydrogenase (LDH) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 ULN.
  • Serum-Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel 72 oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

Weibchen:

Kreatinin-Clearance (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 0,85 72 x Serum-Kreatinin (mg/dl)

• Negative Virologie/Serologie für Human Immunodeficiency Virus (HIV)-1, HIV-2, Hepatitis B (Oberflächenantigen) und Hepatitis C.
• Weibliche Patienten müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Altersvorgeschichte ≥60 Jahre alt und keine Menstruation für 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie) oder muss beim Screening-Besuch einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (β-humanes Choriongonadotropin (HCG)) haben. (Wenn der Screening-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen nach dem ersten Behandlungsbesuch durchgeführt wurde, muss er nicht wiederholt werden. Patientinnen mit einem negativen Schwangerschaftstest beim Screening mehr als 7 Tage vor der Behandlung, die aber ansonsten alle anderen Kriterien erfüllen, können für die Studie registriert werden, müssen aber innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung einen erneuten negativen Schwangerschaftstest im Serum haben, und solche Tests können am Tag durchgeführt werden der ersten Behandlung vor der Verabreichung).
• Wenn die Studienpatientinnen nicht postmenopausal oder chirurgisch steril sind, müssen sie bereit sein, mindestens eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung für mindestens einen Menstruationszyklus vor und nach der Verabreichung des Studienmedikaments zu praktizieren: (1) Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr mit einem Mann; (2) Geschlechtsverkehr mit einem vasektomierten männlichen Partner; (3) Andere akzeptable Formen der Empfängnisverhütung (Kondome, Verhütungsschwamm, Diaphragma oder Vaginalring mit Spermizid oder Creme); (4) Verwendung eines intrauterinen Kontrazeptivums.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
• Erhalt der letzten Dosis oder Behandlung der Krebstherapie für die aktuelle Krebserkrankung (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) oder > 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Jede ungelöste klinisch signifikante behandlungsbedingte Toxizität mit einer Intensität von ≥ Grad 1, bewertet anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) aus einer früheren Krebstherapie. Patienten mit irreversibler Toxizität (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie) oder reversibler Toxizität (z. B. Alopezie), von der vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Prüfprodukt verschlimmert wird und die Studienteilnahme voraussichtlich nicht beeinträchtigt, können eingeschlossen werden.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
• Jede frühere Behandlung mit einem programmierten Zelltodprotein 1 (PD1) oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab.
• Erkrankung im Stadium IV, bestätigt durch Biopsie oder eindeutigen Röntgennachweis (Hinweis: Staging-Scans sind nicht erforderlich, sollten jedoch nach Ermessen des behandelnden Arztes gemäß den Standardrichtlinien durchgeführt werden).
• Muzinöse oder tubale Histologie oder andere Histologie mit guter Prognose.
• Laufende oder geplante systemische Krebstherapie oder Strahlentherapie.
• Schwanger oder stillend.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Prüfpräparats (PVX-410, Durvalumab oder einen Hilfsstoff).
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Frediricia-Korrektur.
• Aktive oder zuvor dokumentierte aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert hat. Hinweis: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen (oralen oder iv) Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder ein gleichwertiges Kortikosteroid.
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive peptische Ulkuskrankheit oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten Erkrankung haben oder chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV)
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Anamnese oder klinischer Nachweis eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Ergebnisse der Studie beeinträchtigt oder ein zusätzliches Risiko für die Teilnahme darstellt (z , pulmonale, hepatische, gastrointestinale, gynäkologische, hämatologische, neurologische, neoplastische, renale, endokrine oder Immunschwäche-, Autoimmun- oder klinisch signifikante aktive psychiatrische Störungen).
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab
• Gewicht < 30 kg