Zervixpessar-Behandlung zur Prävention von s PTB bei Zwillingsschwangerschaften auf das Langzeitergebnis von Kindern (Impetus)

Impetus ist ein prospektiver, multizentrischer, multinationaler, unverblindeter, randomisierter, kontrollierter klinischer Versuch in parallelen Gruppen.

Bei der Fallzahlberechnung wird das stratifizierte Design berücksichtigt und drei gleich große Trächtigkeitsgruppen angenommen. Für die Pessargruppe wird eine kombinierte Ereignisrate von mindestens 8 % für den primären Endpunkt angenommen und für den Vergleich der Pessargruppe mit der Kontrollgruppe wird ein Odds Ratio von 2,29 angenommen. Dieses Odds Ratio entspricht der Untergrenze eines einseitigen Konfidenzintervalls für die in van´t Hooft (ProTwin Trial) angegebene Ereignisrate. Um eine Power von mindestens 80 % zu erreichen, werden mindestens 500 Patienten ausgewertet, 250 in der Pessargruppe und 250 in der Kontrollgruppe. Um einer Abbrecherquote von 25 % Rechnung zu tragen, werden insgesamt n=672 Schwangere rekrutiert.

Das primäre statistische Ziel ist der Vergleich des primären kombinierten Endpunkts „Langzeitüberleben ohne neurologische Entwicklungsstörungen nach 3 Jahren Nachbeobachtung“ mit einem zweiseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Test und einem Signifikanzniveau von alpha=0,05. Das primäre Ergebnis bezieht sich auf ein kombiniertes Ereignis bei einem der Zwillinge und wird für alle Schwangerschaften mit verfügbarem primärem Endpunkt analysiert. Dem stratifizierten Studiendesign wird durch diesen stratifizierten Test nach Trächtigkeitsgruppen Rechnung getragen.

Die statistische Hauptauswertung wird zu zwei Zeitpunkten durchgeführt. (1) Der vollständige Datensatz für die sekundären Endpunkte wird verfügbar sein, nachdem die letzte in diese Studie aufgenommene Frau ihre Zwillinge entbunden hat, sodass die Analyse dieser Ergebnisparameter unmittelbar nach diesem Ereignis erfolgen wird. (2) Das primäre Ergebnis wird 3 Jahre nach der Geburt der Zwillinge durch die letzte an dieser Studie teilnehmende Frau bewertet. Es wird eine deskriptive Analyse nach Frühgeburten durchgeführt, bei der Mittelwerte und Mediane für quantitative Variablen und Anteile mit 95%-Konfidenzintervallen für kategoriale Variablen berechnet werden. Im Allgemeinen werden statistische Vergleiche mit dem Pessararm und den Kontrollarmen oder andere Gruppenvergleiche für primäre und sekundäre Endpunkte mit stratifizierten Tests sowie Vergleiche in den Gestationssubgruppen durchgeführt. Die Ereignisse werden für jeden Zwilling und für einzelne Kinder unter der Annahme geeigneter Random-Effect-Regressionsmodelle analysiert. Weitere Subgruppenanalysen zur Zervikallänge werden durchgeführt (z.B. Zervikale Länge (CL) 15 bis 25 mm und unter 15 mm). Alle Tests, siehe auch Beispiele in der Zusammenfassung, werden zweiseitig mit einem Signifikanzniveau von alpha=0,05 durchgeführt.

Für den primären Endpunkt wird aufgrund der langen Nachbeobachtungszeit (3 Jahre) der Studie mit einer Drop-out-Rate von bis zu 25 % gerechnet; es werden jedoch keine Datenverluste für die sekundären Endpunkte erwartet, da die Studie für diese Parameter nur eine kurze Nachbeobachtungszeit bis zur Geburt hat.

Nach der Geburt von 300 Zwillingen soll eine Zwischenanalyse zu wesentlichen Sicherheitsparametern durchgeführt werden: Folgende Sicherheitsendpunkte werden durch einen einseitigen Test mit Alpha=1% bewertet

• auf Ebene der Neugeborenen: Frühgeburtenrate, Zeit bis zur Geburt, Geburtsgewicht, Tod, neonatale Morbidität, Eingriffsschaden
• und auf mütterlicher Ebene: Hospitalisierungsrate wegen drohender vorzeitiger Wehen < 32 Wochen, Rate vorzeitiger Blasensprung (PRoM) < 32 Wochen, Infektions- / Entzündungsrate, Rate physischer oder psychischer Pessarintoleranz, SAR/SAE-Rate , Tod.

Die Prüfung wird negativ beendet, wenn in einem dieser Tests ein Nachteil für die Pessarbehandlung festgestellt werden kann. Um ein hohes Sicherheitsniveau zu gewährleisten, wird das Signifikanzniveau konservativer gewählt als bei einer Bonferroni-Korrektur. Alle Analysen werden mit SPSS® Version 19.0 oder höher durchgeführt (IBM Company SPSS Inc. Headquarters, Chicago, Illinois. USA) und R Version 3.2.3 oder höher (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich).

Methoden gegen Vorurteile:

Alle Frauen werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 der Zervixpessar-Gruppe oder der Kontrollgruppe zugeteilt. Die Randomisierungssequenz wird computergeneriert mit variablen Blockgrößen unter Verwendung eines webbasierten e-CRF (Online-Software Castor ist ein vollständig GCP-konformes System), stratifiziert nach Gestationsgruppen und Zentren. Der Zuordnungscode wird nach Bestätigung der Initialen des Patienten bekannt gegeben. Die Prüfärzte oder der Studienkoordinator haben keinen Zugriff auf die Randomisierungssequenz.

Ausschlusskriterien wurden gewählt, um eine gleiche Risikoverteilung für Schwangerschaftskomplikationen und fötale Morbidität/Mortalitätsrate für beide Studiengruppen sicherzustellen.

Die Studie ist offen, da eine Maskierung der Intervention nicht möglich ist. Alle Untersucher sollten in der Anwendung von Pessaren und der Platzierung von Cerclagen geschult werden. Qualitätsprotokolle sollten gemäß den Anforderungen der Clara-Angela Foundation für das Einsetzen von Pessaren eingereicht werden. Ergebnisbewerter werden gegenüber den Interventionen verblindet. Gruppenzuordnungen basieren auf einer Intention-to-treat-Basis mit einer Per-Protocol-Zuordnung als Sensitivitätsanalyse.

Die Studie wird registriert und das Studienprotokoll liegt vor. Ergebnismaße entsprechen dem von der Krone-Initiative 2016 veröffentlichten Core-Outcome-Set zur Bewertung von Maßnahmen zur PTB-Prävention.