Optimierung der Hydroxyurea-Therapie bei Kindern mit SCA in Endemiegebieten der Malaria (NOHARM-MTD)

Alle in NOHARM aufgenommenen Kinder erhielten eine Behandlung mit Hydroxyharnstoff in einer festen Tagesdosis von 20 mg/kg/Tag. Diese Dosis wurde als wahrscheinlich sichere Dosis ausgewählt, eskaliert Hydroxyharnstoff jedoch nicht zu MTD, wie dies in den USA üblich ist. Ohne diese Informationen können wir nicht wissen, ob die Behandlung mit Hydroxyharnstoff bei MTD durchführbar (da eine engere Überwachung erforderlich ist, um hämatologische Toxizitäten zu vermeiden), sicher (da Nebenwirkungen bei MTD größer sein können, Malariarisiko durch MTD verändert sein kann) und Risiko Infektionen infolge einer Neutropenie könnten auch bei MTD größer oder vorteilhaft sein (MTD ist mit einer höheren Hämoglobin- und fötalen Hämoglobinkonzentration verbunden).

In dieser MTD-Erweiterungsstudie mit offenem Hydroxyharnstoff für Kinder in NOHARM, die die Anfangsstudie abschließen, werden zugelassene Kinder für mindestens 24 Monate entweder einer Behandlung mit fester Dosis oder einer MTD-Hydroxyharnstoffbehandlung randomisiert. Wenn sich die Hydroxyurea-Behandlung in diesem ressourcenarmen Malaria-Endemiegebiet weiterhin als sicher und wirksam erweist und ein optimales Dosierungsschema ermittelt wird, besteht das langfristige Ziel darin, dass alle Studienkinder auf eine Hydroxyurea-Behandlung umgestellt werden, die vom ugandischen Gesundheitsministerium bereitgestellt wird. Um einen reibungslosen Übergang zu gewährleisten, werden wir alle Kinder bis zu einem gemeinsamen Enddatum (November 2019) entweder mit MTD oder mit Hydroxyharnstoff in fester Dosis behandeln. Zu diesem Zeitpunkt haben alle Studienteilnehmer mindestens 24 Monate zusätzliches Hydroxyurea (entweder MTD oder Hydroxyharnstoff) erhalten feste Dosis). Addmedica, das in Paris ansässige Pharmaunternehmen, das den aktuellen Wirkstoff und das Placebo für die NOHARM-Studie bereitstellt, hat zugestimmt, für diese MTD-Studie zusätzlichen Hydroxyharnstoff kostenlos für die Studie oder die Teilnehmer bereitzustellen.

Die spezifischen Ziele des NOHARM-MTD-Vorschlags umfassen zwei Initiativen für Teilnehmer, die derzeit bei NOHARM eingeschrieben sind:

Ziel 1. Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit einer maximal tolerierten Dosis (MTD) im Vergleich zu einer Behandlung mit Hydroxyharnstoff in fester Dosis (20 mg/kg/Tag) bei Kindern mit SCA in einer Malaria-endemischen Umgebung mit geringen Ressourcen. Aus Sicherheitsgründen werden wir unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich hämatologischer Toxizitäten, vergleichen. Für die Wirksamkeit werden wir den Hämoglobinspiegel, den Prozentsatz des fötalen Hämoglobins (% HbF) und die Inzidenz von vasookklusiven Ereignissen wie Schmerzkrisen und akutem Thoraxsyndrom bewerten.

Ziel 2. Vergleich der klinischen Ergebnisse einer MTD-Behandlung mit einer Hydroxyharnstoff-Festdosisbehandlung bei Kindern mit SCA in einer Malaria-endemischen Umgebung mit geringen Ressourcen. Zu den bewerteten klinischen Ergebnissen gehören Wachstum und Malariainzidenz über einen 24-monatigen Nachbeobachtungszeitraum sowie Unterschiede in der Nieren-, Milz- und zerebrovaskulären Funktion zwischen Studienbeginn und 24-monatiger Nachbeobachtung.