Studie zu Nivolumab plus Ipilimumab bei Patienten mit Speicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Nur Kohorte 1: Die Patienten müssen ein pathologisch oder zytologisch bestätigtes adenoid-zystisches Karzinom haben. Krebserkrankungen, die von primären Lokalisationen außerhalb der Speicheldrüsen ausgehen, sind erlaubt.
• Die Patienten müssen einen pathologisch oder zytologisch bestätigten Speicheldrüsenkrebs jeglicher Histologie außer adenoidzystischem Karzinom haben.
• Die Patienten müssen rezidivierende und/oder metastasierte Erkrankungen haben, die einer potenziell kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich sind.
• Seit dem Ende der vorherigen systemischen Behandlung müssen mindestens 2 Wochen und/oder 4 Wochen seit Abschluss der Strahlentherapie vergangen sein, wobei die gesamte behandlungsbedingte Toxizität nach NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≤ 1 (oder tolerierbarer Grad 2) oder zurück zum Ausgangswert ( außer Alopezie, Lymphopenie oder Hypothyreose) vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament. Bei rezidivierendem/metastasiertem Speicheldrüsenkrebs sind beliebig viele Vortherapien erlaubt.

HINWEIS: Patienten, die zuvor mit Hormontherapien behandelt wurden (z. B. Medikamente, die auf den Androgenrezeptor abzielen), können diese Medikamente vor der Aufnahme in die Studien und gleichzeitig mit der Studientherapie fortsetzen.

• Die Patienten müssen eine messbare RECIST v1.1-Erkrankung haben.
• Kohorte 1 und Patienten mit Azinuszellkarzinom nur in Kohorte 2: Patienten müssen eine Dokumentation einer neuen oder fortschreitenden Läsion in einer radiologischen Bildgebungsstudie haben, die innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt wurde (Progression der Krankheit über ein beliebiges Intervall ist zulässig) und/oder neue/ Verschlechterung der krankheitsbedingten Symptome innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss. Hinweis: Diese Beurteilung wird vom behandelnden Prüfarzt durchgeführt. Ein Nachweis der Progression nach RECIST-Kriterien ist nicht erforderlich.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (oder Karnofsky ≥ 70 %).
• Patienten müssen Gewebe vom Primärtumor oder von Metastasen für korrelative Studien zur Verfügung haben. Entweder ein Paraffinblock oder mindestens 20 ungefärbte Objektträger sind akzeptabel (30 ungefärbte Objektträger wären ideal). (Wenn weniger als zwanzig ungefärbte Objektträger verfügbar sind und kein Paraffinblock verfügbar ist, kann der Patient nach Ermessen des Prüfarztes möglicherweise teilnehmen.)
• Die Patienten müssen zustimmen, sich zwei Forschungsbiopsien bösartiger Läsionen zu unterziehen. Anstelle der Durchführung der ersten Vorbehandlungsbiopsie kann auch Tumorgewebe vorgelegt werden, das vor der Studieneinwilligung oder Behandlung im Rahmen der Standardbehandlung gewonnen wurde, wenn der Hauptprüfarzt dies für ausreichend Quantität/Qualität/Rechtzeitigkeit hält. Patienten können von der Biopsie befreit werden, wenn 1) der Prüfer oder die Person, die die Biopsie durchführt, feststellt, dass kein Tumor für eine Biopsie zugänglich ist, 2) der Prüfer oder die Person, die die Biopsie durchführt, der Meinung ist, dass die Biopsie ein zu großes Risiko für den Patienten darstellt, oder 3 ) die Thrombozytenzahl des Patienten ist < 100.000/mcl oder er/sie kann nicht sicher von der Antikoagulationstherapie abgesetzt werden (wenn die Antikoagulationstherapie vorübergehend für das Biopsieverfahren ausgesetzt werden muss). Wenn der einzige für eine Biopsie zugängliche Tumor auch die einzige Läsion ist, die für die Bewertung des RECIST v1.1-Ansprechens verwendet werden kann, kann der Patient von der Biopsie ausgenommen werden. Wenn der Prüfer eine zweite Forschungsbiopsie als hohes Risiko einstuft, nachdem ein Patient die erste Forschungsbiopsie abgeschlossen hat, kann der Patient von der zweiten Biopsie befreit werden.

• Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

  • WBC ≥ 2000/μl
  • Neutrophile ≥ 1500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100 x10^3/μl
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

Weibliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

Männliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)* müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.

  • WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert.

Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen keine Verhütung anwenden.

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei Eintritt in die Studie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen bei Studieneintritt bis 31 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anwenden. Männer, die chirurgisch steril oder azoospermisch sind, benötigen keine Verhütung.

Ausschlusskriterien:

• Symptomatische metastasierende Hirn- oder leptomeningeale Tumoren (asymptomatische oder behandelte metastatische Hirn- oder leptomeningeale Tumoren sind zulässig).
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg / Tag Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments. HINWEIS: Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn >10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. durch Kontaktallergen verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) ist zulässig.
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. HINWEIS: Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor eine systemische Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Arzneimittel erhalten haben, das spezifisch auf die Kostimulation von T-Zellen abzielt oder Immun-Checkpoint-Signalwege.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Antikörper) getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist (Patienten mit behandelter Hepatitis-B- oder -C-Infektion und einem negativen Virus Belastung vor Studieneintritt wäre förderfähig)
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie in der Vorgeschichte positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) getestet wurden.
• Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen.
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.