Studio di Nivolumab Plus Ipilimumab in pazienti con carcinoma delle ghiandole salivari

Criterio di inclusione:

• Solo coorte 1: i pazienti devono avere un carcinoma adenoideo cistico confermato patologicamente o citologicamente. Sono ammessi tumori derivanti da siti primari di ghiandole non salivari.
• I pazienti devono avere un cancro delle ghiandole salivari confermato patologicamente o citologicamente di qualsiasi istologia ad eccezione del carcinoma adenoideo cistico.
• I pazienti devono avere una malattia ricorrente e/o metastatica non suscettibile di chirurgia o radioterapia potenzialmente curativa.
• Devono essere trascorse almeno 2 settimane dalla fine del precedente trattamento sistemico e/o 4 settimane dal completamento della radioterapia con risoluzione di tutta la tossicità correlata al trattamento al grado NCI CTCAE versione 4.0 ≤1 (o grado tollerabile 2) o ritorno al basale ( ad eccezione di alopecia, linfopenia o ipotiroidismo) prima di iniziare il trattamento con il farmaco oggetto dello studio. È consentito qualsiasi numero di terapie precedenti per il cancro delle ghiandole salivari ricorrente/metastatico.

NOTA: i pazienti precedentemente trattati con terapie ormonali (ad es. Farmaci mirati al recettore degli androgeni) possono continuare questi farmaci prima dell'arruolamento negli studi e in concomitanza con la terapia in studio.

• I pazienti devono avere una malattia misurabile RECIST v1.1.
• Solo coorte 1 e pazienti con carcinoma a cellule aciniche nella coorte 2: i pazienti devono avere la documentazione di una lesione nuova o progressiva su uno studio di imaging radiologico eseguito entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio (è consentita la progressione della malattia su qualsiasi intervallo) e/o nuova/ peggioramento dei sintomi correlati alla malattia entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio. Nota: questa valutazione sarà eseguita dallo sperimentatore curante. Non è richiesta la prova della progressione secondo i criteri RECIST.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG 0 o 1 (o Karnofsky ≥ 70%).
• I pazienti devono disporre di tessuto del tumore primario o delle metastasi disponibili per gli studi correlati. Sono accettabili un blocco di paraffina o almeno 20 vetrini non colorati (30 vetrini non colorati sarebbero l'ideale). (Se sono disponibili meno di venti vetrini non colorati e non è disponibile un blocco di paraffina, il paziente può essere in grado di partecipare a discrezione dello sperimentatore.)
• I pazienti devono accettare di sottoporsi a due biopsie di ricerca di lesioni maligne. Il tessuto tumorale ottenuto prima del consenso allo studio o al trattamento come parte dello standard di cura può anche essere presentato al posto dell'esecuzione della prima biopsia pre-trattamento, se il Principal Investigator lo ritiene di quantità/qualità/tempestività sufficienti. I pazienti possono essere esentati dalla biopsia se 1) lo sperimentatore o la persona che esegue la biopsia ritiene che nessun tumore sia accessibile per la biopsia, 2) lo sperimentatore o la persona che esegue la biopsia ritiene che la biopsia rappresenti un rischio troppo grande per il paziente, o 3 ) la conta piastrinica del paziente è <100.000/mcl o non può essere rimosso in modo sicuro dalla terapia anticoagulante (se la terapia anticoagulante deve essere temporaneamente sospesa per la procedura di biopsia). Se l'unico tumore accessibile per la biopsia è anche l'unica lesione che può essere utilizzata per la valutazione della risposta RECIST v1.1, allora il paziente può essere esentato dalla biopsia. Se lo sperimentatore ritiene che una seconda biopsia di ricerca sia ad alto rischio dopo che un paziente ha completato la prima biopsia di ricerca, il paziente può essere esentato dalla seconda biopsia.

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

  • GB ≥ 2000/μL
  • Neutrofili ≥ 1500/μL
  • Piastrine ≥ 100 x10^3/μL
  • Emoglobina > 9,0 g/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL

CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL

• Le donne in età fertile (WOCBP)* devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.

  • WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche.

Le donne che non sono in età fertile non sono obbligate a usare la contraccezione.

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo al momento dell'ingresso nello studio.
• Gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione adeguata all'ingresso nello studio fino a 31 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Gli uomini chirurgicamente sterili o azoospermici non necessitano di contraccezione.

Criteri di esclusione:

• Cervello metastatico sintomatico o tumori leptomeningei (sono ammessi tumori metastatici cerebrali o leptomeningei asintomatici o trattati).
• - Uso attuale o precedente di dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone >10 mg/die) o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. NOTA: i soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se >10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta negli ultimi 2 anni. NOTA: I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• I pazienti devono essere esclusi se hanno avuto un precedente trattamento sistemico con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi del checkpoint immunitario.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di test positivi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'anticorpo del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica (quelli con infezione da epatite B o C trattata e un virus negativo il carico prima dell'ingresso nello studio sarebbe ammissibile)
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Donne in gravidanza o che allattano.