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Wirkung von Empagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die Insulinsensitivität des Gehirns bei Patienten mit Prädiabetes

28. April 2020 aktualisiert von: University Hospital Tuebingen

Eine randomisierte Doppelblindstudie zur Bestimmung der Wirkung von Empagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die Insulinsensitivität des Gehirns bei Patienten mit Prädiabetes

Kürzlich wurden verschiedene Hemmer des Natriumglukose-Cotransporters 2 (SGLT2) für die Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus zugelassen. Empagliflozin ist ein Präparat dieser Stoffklasse. SGLT2-Hemmer führen neben ihrer blutzuckersenkenden Wirkung auch zu einer Verringerung des Körpergewichts. Grundlage hierfür ist vermutlich der Kalorienverlust durch die erhöhte Glukoseausscheidung über den Urin. Dieser gewichtsreduzierende Effekt geht jedoch nach einigen Wochen der Behandlung verloren und das Körpergewicht stabilisiert sich anschließend auf einem niedrigeren Niveau als zuvor. Die Patienten verlieren jedoch weiterhin Energie über den Urin. Die Gewichtsstabilisierung könnte also auf eine erhöhte Energieaufnahme als mögliche Folge eines veränderten Hirnsollwertes für das Körpergewicht zurückzuführen sein. Da der Hauptgewichtsverlust während der ersten 6-8 Behandlungswochen erreicht wird, gehen die Forscher davon aus, dass die zugrunde liegenden zentralnervösen Mechanismen nach dieser Zeit vorhanden sein werden.

Darüber hinaus zeigen klinisch-experimentelle Beobachtungen, dass die Behandlung mit Empagliflozin die endogene Glukoseproduktion in der Leber fördert. Dieser vermutlich kompensatorische Mechanismus tritt auch bereits nach wenigen Behandlungswochen ein. Der gemeinsame Mechanismus, der sowohl auf der Energieaufnahme als auch auf dem Effekt der körpereigenen Glukoseproduktion beruhen könnte, ist noch unklar. Die Forscher vermuten, dass Regelkreise im Gehirn zu diesen beobachteten Effekten beitragen.

Tatsächlich zeigen mehrere Studien an Tieren sowie erste klinische Studien am Menschen, dass das Gehirn am Essverhalten und am peripheren Stoffwechsel beteiligt ist. Insbesondere Effekte des Hormons Insulin modulieren die Nahrungsaufnahme über das Gehirn und beeinflussen dadurch das menschliche Körpergewicht.

Viele der Experimente zur Insulinsensitivität des menschlichen Gehirns verwendeten einen bestimmten Ansatz zur selektiven Abgabe von Insulin an das Gehirn: die Verabreichung von Insulin als Nasenspray. Obwohl dieser Verabreichungsweg keinen therapeutischen Wert hat, ermöglicht diese Technik die Verabreichung von Insulin an das Zentralnervensystem mit geringer Auswirkung auf die zirkulierenden Insulinspiegel. Durch die Kombination der nasalen Insulingabe mit der funktionellen MRT kann die regionale Insulinsensitivität des Gehirns quantifiziert werden. Die Forscher fanden kürzlich heraus, dass die Insulinwirkung des Gehirns (stimuliert durch nasales Insulin) sowohl die endogene Glukoseproduktion als auch die periphere Glukoseaufnahme während hyperinsulinämischer euglykämischer Glukoseklammern reguliert. Die Signale aus dem Gehirn scheinen über das vegetative Nervensystem in die Peripherie zu gelangen, um dort Stoffwechselvorgänge zu modulieren. Ein zentrales Hirnareal ist dabei der Hypothalamus. Diese Gehirnregion erhält Afferenzen über verschiedene Systeme wie das autonome Nervensystem und verschiedene endokrine Systeme (einschließlich Insulin). Die Forscher charakterisierten kürzlich den Hypothalamus als insulinsensitive Hirnregion beim Menschen. Der Hypothalamus ist der Schlüsselbereich für die homöostatische Kontrolle im ganzen Körper.

Da die Nahrungsaufnahme und die endogene Glukoseproduktion beim Menschen durch einen hypothalamischen Insulineffekt moduliert werden, vermuten wir, dass die beobachteten Effekte von SGLT2-Inhibitoren auf beide Prozesse auf eine veränderte Insulinaktivität im Gehirn zurückzuführen sein könnten. Da die SGLT2-Hemmung durch Empagliflozin das vegetative Nervensystem in den Nieren moduliert, können Signale von der Niere über das vegetative Nervensystem an das Gehirn weitergeleitet werden, wodurch bestimmte Sollwerte, einschließlich z. Insulinsensitivität des Gehirns.

Um diese Hypothese zu testen, ist eine genaue Phänotypisierung von prädiabetischen Probanden im Hinblick auf die regionale Insulinsensitivität des Gehirns sowie die Auswirkung des Gehirns auf den Stoffwechsel vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo geplant.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

42

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Tübingen, Deutschland, 72076
        • University of Tuebingen, Department of Internal Medicine IV

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

30 Jahre bis 75 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Nüchtern-Blutzucker zwischen 100 und 125 mg/dl und/oder 2-Stunden-Glukose nach Belastung zwischen 140 und 199 mg/dl während eines oralen 75-g-Glukosetoleranztests.
  • Body-Mass-Index (BMI) zwischen 25 und 40 kg/m².
  • Verstehen und freiwilliges Unterschreiben einer Einverständniserklärung vor studienbezogenen Bewertungen/Verfahren.
  • Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
  • Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP1) müssen zustimmen
  • zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden oder vollständige Abstinenz von heterosexuellen Kontakten für mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation, während der Teilnahme an der Studie (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für mindestens 28 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung zu praktizieren und muss dem zustimmen Schwangerschaftstest in diesem Zeitraum
  • während der Studienteilnahme und 28 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments auf das Stillen zu verzichten.
  • Männer müssen zustimmen
  • bei jedem sexuellen Kontakt mit FCBP während der Teilnahme an der Studie und für 28 Tage nach Beendigung dieser Studie ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat
  • während der Teilnahme an dieser Studie und für 28 Tage nach Absetzen dieser Studienbehandlung keine Samen oder Spermien zu spenden.
  • Alle Probanden müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 28 Tage nach Absetzen dieser Studienbehandlung auf Blutspenden zu verzichten.
  • Alle Probanden müssen zustimmen, keine Medikamente zu teilen.

Ausschlusskriterien:

  • Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit.
  • Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Prüfpräparat oder einem Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder einem in der pharmazeutischen Form des Prüfpräparats enthaltenen Hilfsstoff. Dazu gehören Empagliflozin, Placebo und Humaninsulin.
  • Teilnahme an anderen klinischen Studien oder Beobachtungszeitraum konkurrierender Studien bis zu 30 Tage vor dieser Studie.
  • Diabetes Mellitus
  • Bekannte Fehlbildung des zentralen Nervensystems
  • Personen, die in der Nachtschicht arbeiten
  • Behandlung mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln, Arzneimitteln mit zentralnervöser Wirkung oder systemischer Steroidtherapie
  • Jede relevante (nach Einschätzung des Prüfarztes) Herz-Kreislauf-Erkrankung, z. Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, instabile Angina pectoris, perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA), Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
  • Hinweis auf eine Lebererkrankung, gemäß Anamnese oder definiert durch Serumspiegel von entweder Alanin-Aminotransferase (ALT [SGPT]), Aspartat-Aminotransferase (AST [SGOT]) oder alkalischer Phosphatase über dem 3-fachen der oberen Normgrenze (ULN), wie während bestimmt Screening.
  • Alkoholmissbrauch, definiert als mehr als 20 g/Tag
  • Eingeschränkte Nierenfunktion, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≤ 60 ml/min (MDRD-Formel), wie während des Screenings bestimmt.
  • Bekannte strukturelle und funktionelle urogenitale Anomalien, die für urogenitale Infektionen prädisponieren.
  • Probanden mit einem Hämoglobin (Hb) ≤ 11,5 g/dl (für Männer) und Hb ≤ 10,5 g/dl (für Frauen) beim Screening.
  • Adipositaschirurgie innerhalb der letzten zwei Jahre und andere gastrointestinale Operationen, die innerhalb der letzten 5 Jahre zu einer chronischen Malabsorption geführt haben.
  • Krankengeschichte von Krebs (außer Basalzellkarzinom) und/oder Behandlung von Krebs innerhalb der letzten 5 Jahre.
  • Behandlung mit Anti-Adipositas-Medikamenten 3 Monate vor Einverständniserklärung oder einer anderen Behandlung zum Zeitpunkt des Screenings (d. h. Operationen, aggressive Diäten usw.), die zu einem instabilen Körpergewicht führen.
  • Bekannte Autoimmunerkrankung (außer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse) oder chronisch entzündliche Erkrankung.
  • Klaustrophobie
  • Jede andere klinisch signifikante Erkrankung des Hauptorgansystems beim Screening, wie z. B. relevante gastrointestinale, neurologische, psychiatrische, endokrine (d. h. Bauchspeicheldrüse), hämatologische, bösartige, Infektionen oder andere schwere systemische Erkrankungen, die die Durchführung des Protokolls oder die Interpretation der Studienergebnisse erschweren.
  • Vorhandensein jeglicher Kontraindikation für die Durchführung einer MRT-Untersuchung, wie Herzschrittmacher, ferromagnetische hämostatische Clips im zentralen Nervensystem, Metallsplitter im Auge, ferromagnetische oder elektronisch betriebene aktive Geräte wie automatische Kardioverter-Defibrillatoren, Cochlea-Implantate, Insulinpumpen und Nerven Stimulatoren, Herzklappenprothesen etc.
  • Weigerung, über unerwartet festgestellte pathologische MRT-Befunde informiert zu werden

Jeder andere klinische Zustand, der die Sicherheit der Probanden während der Teilnahme an dieser klinischen Studie gefährden würde.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Empagliflozin
25 mg Empagliflozin einmal täglich über 8 Wochen
Arzneimittel: Empagliflozin 25mg
Einmal täglich über 8 Wochen
Placebo-Komparator: Placebo
Einmal täglich eine passende Placebo-Tablette über 8 Wochen
Arzneimittel: Placebo-Tablette zum Einnehmen
Einmal täglich über 8 Wochen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wirkung einer Behandlung mit 25 mg Empagliflozin täglich im Vergleich zu Placebo auf die regionale Insulinsensitivität des Gehirns
Zeitfenster: Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
bewertet durch funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) in Kombination mit nasaler Insulingabe als Veränderung vom Ausgangswert bis zu 8 Wochen
Baseline und nach 8 Wochen Behandlung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Auswirkungen der Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die Glukosetoleranz bei Prädiabetes
Zeitfenster: Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
bewertet durch oralen 75-g-Glukosetoleranztest (oGTT) als Veränderung vom Ausgangswert bis zu 8 Wochen
Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
Auswirkungen der Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die Körperfettzusammensetzung
Zeitfenster: Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
bewertet durch Ganzkörper-MRT und Leber-MR-Spektroskopie und Bioimpedanzanalyse als Veränderung vom Ausgangswert bis 8 Wochen
Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
Wirkung der Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die vom Gehirninsulin abgeleitete Modulation des peripheren Metabolismus
Zeitfenster: Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
bewertet durch hyperinsulinämische euglykämische Klemme in Kombination mit nasaler Insulinverabreichung als Veränderung vom Ausgangswert bis 8 Wochen
Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
Wirkung der Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die Aktivität des autonomen Nervensystems
Zeitfenster: Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
bewertet durch Analyse der Herzfrequenzvariabilität als Veränderung vom Ausgangswert bis zu 8 Wochen
Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
Wirkung der Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die Reaktion des Gehirns auf Nahrungsmittelreize und nährstoffspezifische Nahrungsmittelpräferenzen
Zeitfenster: Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
bewertet durch fMRT in Kombination mit nasaler Insulinverabreichung als Veränderung vom Ausgangswert bis zu 8 Wochen
Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
Wirkung der Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die Korrelation zwischen der Insulinsekretionskapazität und der regionalen Insulinsensitivität des Gehirns
Zeitfenster: Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
bewertet durch fMRT in Kombination mit nasaler Insulinverabreichung und 75 g oGTT als Veränderung vom Ausgangswert bis 8 Wochen
Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
Wirkung der Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo auf den Energieverbrauch
Zeitfenster: Baseline und nach 8 Wochen Behandlung
bewertet durch indirekte Kalorimetrie als Veränderung vom Ausgangswert bis 8 Wochen
Baseline und nach 8 Wochen Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University Hospital Tuebingen

Ermittler

  • Hauptermittler: Martin Heni, MD, University Hospital Tuebingen

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

9. Juni 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

25. Oktober 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

18. November 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Juni 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. Juli 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

24. Juli 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

29. April 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

28. April 2020

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • Empabrain01

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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