Klinische Sicherheitsstudie des Progesteron-Vaginalrings bei Frauen, die sich Verfahren der assistierten Reproduktionstechnologie unterziehen (SARA)

Experimental: Progesteron-Vaginalring (PVR)

Die Behandlung begann am Tag nach der Oozytenentnahme und konnte bis zur 12. Schwangerschaftswoche (10 Wochen nach der Oozytenentnahme) fortgesetzt werden, abhängig von der Schwangerschaftsbeurteilung der Teilnehmerin. Alle 7 Tage wurde ein neuer PVR eingefügt, wobei bis zu 10 PVRs verwendet wurden.

Arzneimittel: Progesteron-Vaginalring

Ein flexibler, nicht abbaubarer PVR, der Progesteron in mikronisierter Formulierung enthält und gleichmäßig im Ring verteilt ist.

Kumulative Rate spontaner Aborte, die bei oder vor 12 Wochen nach der Oozytenentnahme auftreten

Die Häufigkeit von Teilnehmern mit Spontanaborten nach oder vor 12 Wochen nach der Oozytenentnahme und einem Transfer frischer Embryonen wurde dargestellt.

Spontanabort wurde definiert als zwei positive Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Tests, die im Abstand von mindestens zwei Tagen bei oder nach 2 Wochen nach der Oozytenentnahme auftraten, jedoch gefolgt von der Beobachtung eines leeren intrauterinen Gestationssacks (verdorbenes Ei), intrauterin Schwangerschaft ohne fetalen Herzschlag oder Fehlen lebensfähiger Föten, wie durch transvaginalen Ultraschall (TVUS) dokumentiert.

Kumulative Rate spontaner Aborte, die 6 Wochen nach der Oozytenentnahme auftreten

Die Häufigkeit von Teilnehmern mit Spontanaborten 6 Wochen nach der Oozytenentnahme wurde dargestellt.

Kumulative Rate spontaner Aborte, die 10 Wochen nach der Oozytenentnahme auftreten

Die Häufigkeit von Teilnehmern mit Spontanaborten 10 Wochen nach der Oozytenentnahme wurde dargestellt.

Kumulative Rate biochemischer Abtreibungen innerhalb von 6 Wochen nach der Oozytenentnahme

Die Häufigkeit von Teilnehmern mit biochemischen Abtreibungen innerhalb von 6 Wochen nach der Oozytenentnahme wurde dargestellt.

Biochemischer Abort wurde definiert als ein positiver β-hCG-Test 2 Wochen und 2 Wochen + 3-4 Tage nach der Oozytenentnahme, aber gefolgt von keiner beobachteten Fruchtblase bei einem späteren TVUS oder gefolgt von einem negativen β-hCG-Test.

Kumulative Rate biochemischer Abtreibungen innerhalb von 10 Wochen nach der Oozytenentnahme

Die Häufigkeit von Teilnehmern mit biochemischen Abtreibungen innerhalb von 10 Wochen nach der Oozytenentnahme wurde dargestellt.

Positive β-hCG-Rate nach 2 Wochen und 2 Wochen +3–4 Tage nach Oozytenentnahme

Die Häufigkeit der Teilnehmer mit positiver β-hCG-Rate nach 2 Wochen und 2 Wochen +3–4 Tage wurde dargestellt. Positives β-hCG wurde als positiver Serum-β-hCG-Test 2 Wochen und 2 Wochen + 3–4 Tage nach der Oozytenentnahme definiert.

Klinische Schwangerschaftsrate nach 6 Wochen

Die Häufigkeit der Teilnehmerinnen mit klinischer Schwangerschaft nach 6 Wochen wurde dargestellt. Eine klinische Schwangerschaft wurde definiert als ein TVUS, der mindestens 1 intrauterine Gestationshöhle mit fötalem Herzschlag 6 Wochen nach der Oozytenentnahme zeigte.

Klinische Schwangerschaftsrate nach 10 Wochen

Die Häufigkeit der Teilnehmerinnen mit klinischer Schwangerschaft nach 10 Wochen wurde dargestellt.

Rate ektoper und heterotoper Schwangerschaften nach Oozytenentnahme

Die Häufigkeit der Teilnehmerinnen mit ektopen und heterotopen Schwangerschaften wurde dargestellt.

Rate auffälliger Befunde in klinischen Labortests (klinische Chemie, Hämatologie und Urinanalyse)

Teilnehmer mit mindestens einem anormalen Befund in klinischen Labortests (d. h. anormale klinisch signifikante [CS]-Werte: wie vom Prüfarzt beurteilt) wurden gemeldet. Die klinische Chemie umfasste: Glucose, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Blutharnstoff-Stickstoff, Kreatinin, Kalium, Natrium, Chlorid, Calcium, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate und Gamma-Glutamyl-Transferase; Hämatologie umfasste: Basophile, Eosinophile, Hämatokrit, Hämoglobin, Lymphozyten, Monozyten, Neutrophile, Blutplättchen, Erythrozyten und Leukozyten; Urinanalyse umfasste: spezifisches Gewicht, Ketone, pH-Wert, Protein, Blut und Glukose.

Rate anormaler Befunde bei den Vitalfunktionen

Teilnehmer mit mindestens einem anormalen Befund (d. h. anormale CS-Werte: wie vom Prüfarzt beurteilt) bei den Vitalzeichen wurden gemeldet. Zu den Vitalfunktionen gehören: Gewicht (kg): Abnahme von >=7 % vom Ausgangswert (BL) oder Zunahme von >=7 % vom BL; Systolischer Blutdruck (SBP): =20 mmHg von BL oder >=180 mmHg und Anstieg von >= 20 mmHg von BL; Diastolischer Blutdruck (DBP): = 15 mmHg von BL oder >=105 mmHg und Anstieg von >=15 mmHg von BL; Herzfrequenz: = 15 bpm von BL oder >=120 bpm und Anstieg von >=15 von BL; Temperatur >= 38,3 Grad Celsius.

Häufigkeit, Intensität/Grad, Ernsthaftigkeit und Zusammenhang von unerwünschten Ereignissen (UEs)

Die Häufigkeit der Teilnehmer mit UEs insgesamt, UEs nach Intensitätskategorien (leicht, mittelschwer, schwer), Schweregrad und Zusammenhang wurden dargestellt. Ein UE ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Teilnehmer, der an einer klinischen Studie teilnimmt. Die Intensität eines UE wurde anhand der folgenden 3-Punkte-Skala klassifiziert: leicht = Wahrnehmung von Anzeichen oder Symptomen, aber keine Störung der gewohnten Aktivität; moderat = Ereignis, das ausreicht, um die normale Aktivität zu beeinträchtigen (störend); oder schwer = Unfähigkeit zu arbeiten oder gewöhnliche Aktivitäten auszuführen (inakzeptabel). Ernsthaftigkeit bezieht sich auf Tod, Krankenhausaufenthalt/Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts, eine lebensbedrohliche Erfahrung, anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit oder angeborene Anomalie. Die Möglichkeit, ob der IMP das AE verursacht hat, würde wie folgt klassifiziert: vernünftige Möglichkeit, keine vernünftige Möglichkeit. Alle vernünftigerweise möglichen Kausalitäten für die IMP wurden als unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) bezeichnet. Die Verwandtschaft von UE mit IMP wurde vom Prüfarzt beurteilt.

Häufigkeit und Intensität/Grad der vaginalen Blutung/Schmierblutung

Die Häufigkeit der Teilnehmerinnen mit vaginalen Blutungen/Schmierblutungen wurde insgesamt und nach Intensitäts-/Gradkategorien (leicht, mäßig und schwer) dargestellt. Vaginale Blutungen wurden von der Teilnehmerin in einem Blutungsprotokoll festgehalten. Die Schwere der Blutung wurde unter Verwendung einer bildlichen Blutverlust-Bewertungstabelle bestimmt.

Häufigkeit und Intensität/Grad der Vaginalblutung

Die Häufigkeit der Teilnehmerinnen mit Vaginalblutungen wurde insgesamt und nach Intensitäts-/Gradkategorien (leicht, mittelschwer und schwer) dargestellt. Vaginale Blutungen wurden definiert als a) Blutverlust von mehr als 500 ml, basierend auf der Meinung des Prüfarztes, oder b) Hämoglobin nach der Behandlung von weniger als 10 g/dl oder c) Blutverlust, der eine Transfusion erforderte.

Häufigkeit und Intensität/Grad der vaginalen Schmerzen

Die Häufigkeit der Teilnehmerinnen mit vaginalen Schmerzen wurde insgesamt und nach Intensitäts-/Gradungskategorien dargestellt.

Die Intensität des Vaginalschmerzes wurde als Symptomscore von Schmerz und Dyspareunie (Schmerz bei sexueller Aktivität) wie folgt bewertet: Grad 1 (leicht) – Schmerz, der keine oder minimale Beeinträchtigung bei üblichen sozialen und funktionellen Aktivitäten verursacht; Grad 2 (mäßig) – Schmerzen, die eine mehr als minimale Schlussfolgerung mit üblichen sozialen und funktionellen Aktivitäten oder der Notwendigkeit von nicht-narkotischen Medikamenten verursachen; Grad 3 (schwer) – Schmerzen, die die Unfähigkeit verursachen, gewöhnliche soziale und funktionelle Aktivitäten auszuführen, oder die Notwendigkeit von Betäubungsmitteln; Grad 4 (potenziell lebensbedrohlich) – behindernde Schmerzen, die die Unfähigkeit verursachen, grundlegende Selbstversorgungsfunktionen auszuführen ODER Krankenhausaufenthalt (außer einem Besuch in der Notaufnahme) angezeigt.

Dyspareunie (Schmerz bei sexueller Aktivität): Grad 1 (leicht) – Schmerz, der keine oder nur minimale Rückschlüsse auf die sexuelle Funktion verursacht; Grad 2 (mäßig) – Schmerzen, die mehr als minimale Rückschlüsse auf die Sexualfunktion verursachen.

Häufigkeit und Intensität/Grad der Vaginalinfektion

Die Häufigkeit der Teilnehmerinnen mit vaginaler Infektion wurde insgesamt und nach Intensitäts-/Gradkategorien (leicht, mittelschwer und schwer) dargestellt.

Häufigkeit und Intensität/Grad der vaginalen Reizung

Die Häufigkeit der Teilnehmerinnen mit vaginaler Reizung wurde insgesamt und nach Intensitäts-/Gradklassen dargestellt. Die Intensität der vaginalen Reizung wurde als Symptombewertung von vaginalem Juckreiz, vaginaler Trockenheit und vaginalem Ausfluss bewertet. Vaginaler Juckreiz: Grad 1 (leichter) Juckreiz, der keinen, leichten oder mäßigen Rückschluss auf normale soziale und funktionelle Aktivitäten verursacht; Grad 2 (mäßiger) Juckreiz, der die Unfähigkeit verursacht, normale soziale und funktionelle Aktivitäten auszuführen; kann Eingriffe wie Antihistaminika oder Baden erfordern. Vaginale Trockenheit: Grad 1 (leicht) – Trockenheit, die keine oder nur minimale Beeinträchtigung gewöhnlicher sexueller, sozialer und funktioneller Aktivitäten verursacht; Grad 2 (mäßig) – Trockenheit, die mehr als nur minimale Beeinträchtigungen bei üblichen sexuellen, sozialen und funktionellen Aktivitäten verursacht. Vaginaler Ausfluss nach Teilnehmerbericht: Grad 1 (leicht) – leicht – mäßiger Anstieg der Menge über Teilnehmer BL – kein Hygieneschutz erforderlich; Grad 2 (mäßig) – starker Anstieg des Ausflusses, der die Verwendung von Pads oder andere hygienische Maßnahmen erfordert.

Häufigkeit, Intensität/Grad, Ernsthaftigkeit und Zusammenhang von UEs im Zusammenhang mit vaginalen und zervikalen Abschürfungen und Läsionen

Die Häufigkeit von Teilnehmern mit Nebenwirkungen im Zusammenhang mit vaginalen und zervikalen Abschürfungen und Läsionen wurde nach Intensität, Schweregrad und Zusammenhang dargestellt. Die Intensität wurde als Symptomscore bewertet: Vaginale/zervikale Läsionen: Grad 0 (normal) – Normale Varianten einschließlich Hautflecken, Leberflecken, Narben usw.; Grad 1 (leicht) – Blasen, Geschwüre oder Pusteln, keine Behandlung angezeigt; Grad 2 (mäßig) – Blasen, Ulzerationen oder Pusteln mit angezeigter Behandlung; Grad 3 (schwer) – Schwere Epithelstörung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert; Vaginale/zervikale Abschürfungen: Grad 0 (normal) – Keine; Grad 1 (leicht) – Oberflächliche Störungen und Störungen, die sich durch die Schleimhaut erstrecken, mit minimalen Auswirkungen auf das Leben; Grad 2 (mäßig) – Große Störungen, die sich durch die Schleimhaut erstrecken, oder große oberflächliche Störungen, Krankenhausaufenthalt nicht angezeigt; Grad 3 (schwer) – Große Störungen, die sich durch die Schleimhaut erstrecken, oder große oberflächliche Störungen, Krankenhausaufenthalt angezeigt. Die Verwandtschaft mit IMP wurde vom Prüfarzt beurteilt.

Häufigkeit, Intensität/Grad, Ernsthaftigkeit und Verwandtschaft von UEs im Zusammenhang mit vaginalen Adhäsionen

Die Häufigkeit von Teilnehmern mit Nebenwirkungen im Zusammenhang mit vaginaler Adhäsion (gesamt) wurde nach Kategorien von Intensität, Schweregrad und Zusammenhang dargestellt.

Die Intensität wurde als Symptombewertung der vaginalen Adhäsion wie folgt bewertet: Grad 0 (normal) – keine; Grad 1 (leicht) – asymptomatisch, manuelle Entfernung des Rings möglich; Grad 2 (mäßig) – Symptomatisch (z. B.: vom Teilnehmer berichtete Reizung), manuelles Entfernen des Rings möglich; Grad 3 (schwer) – Chirurgischer Eingriff (z. B. Adhäsiolyse) zur Lösung erforderlich; Grad 4 (potenziell lebensbedrohlich) – dringende Intervention angezeigt. Die UE im Zusammenhang mit vaginaler Adhäsion der Intensität Grad 4 wurden als schwerwiegend eingestuft. Die Verwandtschaft mit IMP wurde vom Prüfarzt beurteilt.

Häufigkeit und Grund für die Einstellung von PVR

Die Häufigkeit der Teilnehmer, die die PVR vorzeitig beendeten (d. h. die 10-wöchige PVR-Behandlung nicht erfüllten), wurde nach Gründen angegeben.