Naturgeschichte der Danon-Krankheit

Die Danon-Krankheit (DD) ist eine seltene X-chromosomale dominante genetische Störung, die durch Kardiomyopathie, Skelettmyopathie und neurokognitive Defizite gekennzeichnet ist. Die Krankheit wird durch eine Mutation im Lysosom-assoziierten Membranprotein-2-Gen (LAMP2) verursacht. LAMP2 fungiert als lysosomaler Membranrezeptor in der Autophagie. Die meisten Männer und viele Frauen mit LAMP2-Genmutationen entwickeln eine Herzerkrankung, die eine hypertrophe Kardiomyopathie und/oder eine dilatative Kardiomyopathie, ein kardiales Präexzitationssyndrom und eine Neigung zu Arrhythmien umfasst. Die Prognose steht in direktem Zusammenhang mit der Schwere der Herzerkrankung, und viele Patienten werden am plötzlichen Herztod sterben. Männer sind typischerweise stärker betroffen als Frauen.

Derzeit gibt es keine Therapie zur Heilung oder gar Verhinderung des Fortschreitens der Erkrankung. Die DD-Behandlung ist daher in erster Linie eine unterstützende Therapie, und ein Überleben über 25 Jahre ohne Herztransplantation ist für betroffene männliche Patienten unwahrscheinlich.

Rocket Pharmaceuticals, ein Unternehmen im klinischen Stadium, das eine integrierte und nachhaltige Pipeline von Gentherapien für seltene pädiatrische Erkrankungen vorantreibt, entwickelt Rocket Pharmaceuticals Adeno-assoziierten Vektor-501 (RP-A501) (AAV9.LAMP2B), ein Gentherapie-Prüfprodukt für DD und die erste potenzielle Gentherapie für monogene Herzinsuffizienz.

Diese retrospektive, multizentrische, internationale, longitudinale, nicht-interventionelle Studie an DD-Patienten mit bestätigter LAMP2-Mutation zielt darauf ab, den natürlichen Krankheitsverlauf bei Männern und Frauen zu charakterisieren. Die von Patienten in dieser Naturgeschichtestudie gesammelten realen Daten werden dazu beitragen, die Gesamtentwicklung und das Protokolldesign der zulassungsrelevanten RP-A501-Gentherapiestudie zu unterstützen, die bei den Gesundheitsbehörden eingereicht werden soll.

Darüber hinaus ermöglicht diese Studie die Identifizierung der Kernzentren, die DD-Patienten in mehreren Ländern behandeln, sowie die Beschreibung der Krankheitsmerkmale, des Diagnosewegs und des Krankheitsverlaufs. Dies wird die Entwicklung von Patientenprofilen für zukünftige Studien, einschließlich einer potenziellen prospektiven Beobachtungsstudie zur Untersuchung der Krankheitslast bei DD-Patienten und eines internationalen Patientenregisters für die Danon-Krankheit, beeinflussen.

Das übergeordnete Ziel dieser retrospektiven, multizentrischen, internationalen Studie besteht darin, ein besseres Verständnis der natürlichen Geschichte der Danon-Krankheit zu erlangen, indem anonymisierte Informationen von Patienten mit dieser behandelten Erkrankung gesammelt werden.

Primäres Ziel: Bestimmung, wie sich spezifische kardiale Manifestationen bei Patienten, bei denen die Danon-Krankheit diagnostiziert wurde, im Laufe der Zeit verändern. Zu den wesentlichen Echokardiographie- und/oder MRT-basierten Parametern gehören: Dicke der linksventrikulären Hinterwand am Ende der Diastole (LVPWd); Dicke des interventrikulären Septums am Ende der Diastole (IVSd); Linksventrikuläre Masse (LVmass); Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF).

Sekundäre Ziele: Beschreibung des Fortschreitens anderer kardialer und extrakardialer Manifestationen bei Patienten mit diagnostizierter Danon-Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: serologische Marker für Herzinsuffizienz, serologische Marker für Muskelverletzungen, Risiko und Häufigkeit von Arrhythmien, umfassendes Echokardiogramm und MRT-basiert Beurteilungen von Kardiomyopathie, Gesamtüberleben und ereignisfreiem Überleben (wie nachfolgend definiert).

Erkundungsziele:

1. Beschreiben Sie den diagnostischen Weg der Danon-Krankheit, das therapeutische Management und die Ansätze lokaler Zentren für Gentests auf LAMP2-Mutationen.
2. Identifizieren Sie wichtige naturkundliche Trends, um eine prospektive naturkundliche Studie in der Europäischen Union (EU) zu informieren, und planen Sie eine potenzielle Gentherapiestudie für DD-Patienten in der EU.