Die Wirkung von Rifaximin auf verdeckte hepatische Enzephalopathie mit SIBO und gastrointestinaler Dysmotilität

Die bakterielle Überwucherung des Dünndarms (SIBO) ist eine häufige und zunehmend erkannte Erkrankung bei Leberzirrhose, die mit ihrem Schweregrad korreliert. Die Prävalenz von SIBO, bestimmt durch die Quantifizierung der Bakteriendichte im Dünndarmaspirat, reicht von 30 % bis 73 %. Mehrere physiologische Störungen, die zu SIBO führen, treten bei Zirrhose aufgrund einer verringerten Sekretion von Magensäure, einer beeinträchtigten Immunantwort der Schleimhaut auf eine verringerte Gallensäure und, was noch wichtiger ist, einer Dysmotilität des Darms auf. Letzteres bleibt der häufigste prädisponierende Faktor in der Pathogenese der bakteriellen Überwucherung. Eine kürzlich durchgeführte Pilotstudie mit einer drahtlosen Motilitätskapsel (der SmartPill) hat gezeigt, dass Patienten mit Zirrhose erhebliche Verzögerungen beim Dünndarmtransit haben, die bei Patienten mit schwereren Lebererkrankungen ausgeprägter sind. Eine veränderte Dünndarmmotilität bei Zirrhose wurde einer autonomen Dysfunktion, veränderten Spiegeln zirkulierender Neuropeptide und den Wirkungen von Entzündungsmediatoren auf die Darmmuskulatur und das enterische Nervensystem zugeschrieben.

Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist ein Spektrum neurokognitiver Beeinträchtigungen bei Zirrhose, die von abnormalen neuropsychiatrischen Tests ohne klinische Anzeichen einer Erkrankung (minimale hepatische Enzephalopathie [MHE]) bis hin zu unterschiedlichen Graden offenkundiger klinischer Befunde reichen: offenkundige hepatische Enzephalopathie (OHE). MHE wird bei 30-84 % der Patienten mit Leberzirrhose gefunden. Das bei MHE festgestellte neurokognitive Defizit könnte den Patienten für eine eingeschränkte Lebensqualität (QOL) prädisponieren, was sich in niedrigeren QOL-Werten, einem höheren Sturzrisiko, Fahrproblemen und Schwierigkeiten bei der Aufrechterhaltung einer Beschäftigung niederschlägt. Frühere Studien haben gezeigt, dass SIBO weit verbreitet und stark mit der Pathogenese von MHE verbunden ist. Folglich war die Veränderung und Modulation der Darmmikrobiota mit ammoniaksenkenden und darmselektiven Wirkstoffen die angestrebte Behandlungsstrategie. Mehrere frühere Studien haben die Wirksamkeit von Rifaximin bei MHE bewertet und Verbesserungen bei einer Vielzahl klinischer Endpunkte der Studie gezeigt, einschließlich neuropsychiatrischer und QOL-Tests. Der genaue Wirkungsmechanismus von Rifaximin bei MHE ist jedoch unklar. Die vorgeschlagenen Mechanismen, durch die Rifaximin zu einer Verbesserung der MHE führen kann, gehen möglicherweise über die bakterizide/bakteriostatische Wirkung hinaus, was zu Veränderungen der bakteriellen Stoffwechselfunktion/Virulenz, zu einer entzündungshemmenden und immunmodulierenden Wirkung führt.

Die Forscher gehen davon aus, dass Rifaximin möglicherweise eine zusätzliche Wirkung auf die Dünndarmmotilität hat, die möglicherweise unabhängig von seiner Wirkung auf bakterielle Überwucherung ist. Die Wirkung muss nicht unbedingt durch Veränderungen im Mikrobiom des Patienten, sondern eher durch einen Mechanismus zur Förderung der Motilität hervorgerufen werden. Die Forscher beabsichtigen, diese Hypothese zu testen, indem sie die Motilität zu Studienbeginn bei zirrhotischen Patienten mit MHE und klinisch signifikanter portaler Hypertonie vor und nach der Behandlung von SIBO mit Rifaximin vergleichen.

Ziele:

1. Bestimmung der therapeutischen Wirkung von Rifaximin bei Patienten mit CHE und zugrunde liegendem SIBO und in Bezug auf die Dünndarmmotilität.
2. Bestimmung der Wirkung von Rifaximin auf die Dünndarmmotilität unter Verwendung der SmartPill.

Studiendesign:

Dies ist eine prospektive und interventionelle Studie. Es wird in den Ambulanzen für Gastroenterologie und Hepatologie des MetroHealth Medical Center/Case Western Reserve University durchgeführt. Etwa 40 Patienten mit Leberzirrhose werden von ihrem Hepatologen auf Eignung geprüft. Geeignete Patienten werden an einen erfahrenen Psychologen für neuropsychometrische Tests überwiesen, um CHE zu bestätigen. Dann werden die Patienten, bei denen CHE diagnostiziert wurde, einem Glukose-Wasserstoff-Atemtest (BT) für das SIBO-Screening unterzogen. Anschließend wird bei allen Patienten mit positivem BT eine drahtlose Motilitätskapsel (die SmartPill) für Motilitätstests durchgeführt. Danach wird Patienten mit Zirrhose, bei denen sowohl CHE als auch SIBO diagnostiziert wurden, Rifaximin 550 mg p.o. zweimal täglich für acht Wochen verschrieben. Am Ende des Behandlungszeitraums werden neuropsychometrische Tests wiederholt, um die therapeutische Wirkung auf CHE zu bewerten. Darüber hinaus werden BT und die SmartPill am Ende der Behandlungsperiode mit Rifaximin wiederholt, um die Wirkung auf die Dünndarmmotilität zu beurteilen.