Bevacizumab bei hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (TrUST-HHT)

Einschlusskriterien

• Alle Labortestkriterien für den Studieneinschluss können zu jedem Zeitpunkt des 30-tägigen Screening-Zeitraums erhoben werden.
• Eine klinische Diagnose einer „möglichen/vermuteten“ oder „eindeutigen“ hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie, definiert durch das Vorhandensein von 2 oder mehr der Curacao-Kriterien (spontane und wiederkehrende Epistaxis, Teleangiektasien an charakteristischen Stellen, viszerale arteriovenöse Malformationen (AVMs), Verwandten ersten Grades mit HT).
• Alter ≥18 Jahre. Weil derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Bevacizumab zur HHT bei Teilnehmern verfügbar sind
• Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen und/oder Eiseninfusionen, definiert durch einen hämatologischen Support-Score (HSS) von ≥ 3 in den 3 Monaten vor der Einwilligung. HSS wird berechnet, indem die Gesamtmenge an infundiertem elementarem Eisen in Milligramm durch 250 dividiert und die Anzahl der transfundierten Erythrozyteneinheiten dazu addiert wird.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (siehe Anhang B).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥2.500/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥75.000/μl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle ULN*
  • Kreatinin ≤ 2,5 mg/dL ODER
  • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥45 ml/min/1,73 m2
• Ausgenommen AST- und/oder ALT-Erhöhung im Zusammenhang mit HHT-assoziierter hämolytischer Anämie oder Leber-AVMs, nach Ansicht des Prüfarztes. Bilirubinschwellenwerte sind nicht enthalten, da bei HHT häufig eine leichte chronische Hyperbilirubinämie auftritt, die wahrscheinlich mit einer subklinischen Hämolyse bei AVM zusammenhängt. Patienten mit klinisch fortgeschrittener Lebererkrankung sollten gemäß 3.2.16 von der Teilnahme ausgeschlossen werden.
• Die Auswirkungen von Bevacizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Anti-Angiogenese-Wirkstoffe als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Beteiligung. Frauen sollten zusätzlich für die 6 Monate nach Absetzen von Bevacizumab eine angemessene Verhütungsmethode anwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Bevacizumab-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Ausschlusskriterien Ausschlusskriterien Ausschlusskriterien

Ausschlusskriterien

• Teilnehmer, die in den 6 Wochen vor der Einwilligung intranasales oder systemisches Bevacizumab, systemisches Ramucirumab oder systemisches Ziv-Aflibercept erhalten haben.
• Teilnehmer, die in den 6 Wochen vor der Einwilligung orale antiangiogene Wirkstoffe erhalten haben, einschließlich Pazopanib, Axitinib, Sorafenib, Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid.
• Teilnehmer, die orale Tranexamsäure, Epsilon-Aminocapronsäure oder Doxycyclin erhalten, es sei denn, sie nehmen mindestens 2 Wochen lang eine stabile Dosis ein, bevor sie sich bereit erklären, über die gesamte Dauer der Studie mit derselben Dosis fortzufahren.
• Teilnehmer, die Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe erhalten, es sei denn, sie nehmen mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis ein, bevor sie sich damit einverstanden erklären, diese Dosis über die gesamte Dauer der Studie fortzusetzen.
• Teilnehmer, die orale Eisenpräparate erhalten, müssen diese Präparate innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie absetzen. Multivitamine oder andere eisenhaltige Arzneimittel sind erlaubt, wenn die Tagesdosis an elementarem Eisen 25 mg pro Tag nicht übersteigt.
• Teilnehmer, die systemische Östrogen- oder Testosteronpräparate erhalten, es sei denn, sie nehmen mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis ein, bevor sie der Fortsetzung über die gesamte Dauer der Studie zustimmen. Verwendung von nicht verschreibungspflichtigen Testosteronpräparaten (z. illegale anabole Steroide) in den 4 Wochen vor der Einwilligung ist ausschließend.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Bevacizumab.
• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung nach Meinung des Prüfarztes.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Bevacizumab ein antiangiogener Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Bevacizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Bevacizumab behandelt wird. Der Schwangerschaftsstatus wird mit einem Serum-B-HCG-Schwangerschaftstest bestimmt (siehe Abschnitt 10 für den zeitlichen Ablauf). Bei Frauen in der Menopause oder Perimenopause werden Follikel-stimulierende Hormonspiegel gemessen, um den Menopausenstatus zu bestätigen.
• Bekannte Diagnose einer hypoproliferativen Anämie (z. myelodysplastisches Syndrom). Nicht-immune hämolytische Anämie im Zusammenhang mit HHT ist kein Ausschlusskriterium.
• Signifikante Proteinurie, definiert durch einen Proteingehalt im Urin von > 2,0 Gramm pro Tag (bei 24-Stunden-Proteinsammlung im Urin oder Protein:Kreatinin-Verhältnis im Spot-Urin). Eine Proteinsammlung im 24-Stunden-Urin oder ein Protein:Kreatinin-Verhältnis im Spot-Urin ist während des Screenings erforderlich, um das Urinprotein nur bei Patienten zu quantifizieren, deren Screening-Urinteststreifen/Urinanalyse 3+ Protein oder höher zeigt.
• Schlecht eingestellter Bluthochdruck, definiert durch einen systolischen Blutdruck >160 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck >100 mmHg, der auf eine medizinische Behandlung nicht anspricht.
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Unwilligkeit, während der Studie Erythrozytentransfusionen und/oder intravenöse Eiseninfusionen gemäß dem hämatologischen Unterstützungsprotokoll (HSP) zu erhalten (siehe Abschnitt 5.8).
• Jeder andere medizinische Zustand oder Faktor, der nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich den Abschluss der Studie beeinträchtigt.