Eine Studie zu AG-946 bei Teilnehmern mit Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen mit geringerem Risiko (LR-MDS)

Einschlusskriterien:

Phase 2a

• Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung;
• Dokumentierte Diagnose von myelodysplastischen Syndromen (MDS) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die der Klassifikation des Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) für Krankheiten mit geringerem Risiko entspricht (Risikopunktzahl: ≤3,5) und

• Nicht transfundiert oder mit geringer Transfusionslast (LTB), basierend auf der Transfusionsvorgeschichte aus der Krankenakte des Teilnehmers, gemäß den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) 2018:

  • Nicht transfundiert (NTD):
  • LTB: 3 bis 7 RBC-Einheiten im Zeitraum von 16 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments und
• Eine Hämoglobin (Hb)-Konzentration
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2;
• Bei Einnahme einer Eisenchelattherapie muss die Dosis der Eisenchelattherapie stabil gewesen sein und ≥56 Tage vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments begonnen haben;
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer mit Partnern, die WOCBP sind, müssen im Rahmen ihres üblichen Lebensstils auf sexuelle Aktivitäten verzichten, die zu einer Schwangerschaft führen können, oder sich bereit erklären, 2 Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden, von denen 1 als hochwirksam angesehen werden muss , ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, während der gesamten Studie und für 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für Frauen und 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für Männer. Die zweite Form der Empfängnisverhütung kann eine akzeptable Barrieremethode sein;
• Schriftliche Einverständniserklärung des Teilnehmers, bevor studienbezogene Verfahren durchgeführt werden und bereit sind, alle Studienverfahren für die Dauer der Studie einzuhalten.

Phase 2b

• Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung;
• Dokumentierte Diagnose von MDS gemäß WHO-Klassifikation, die der IPSS-R-Klassifikation einer Krankheit mit geringerem Risiko entspricht (Risiko-Score: ≤3,5) und

• Nicht transfundiert, mit LTB oder mit hoher Transfusionslast (HTB), basierend auf der Transfusionsgeschichte aus der Krankenakte des Teilnehmers, gemäß den überarbeiteten Kriterien der IWG 2018:

  • NTD:
  • LTB: 3 bis 7 Erythrozyteneinheiten in den 16 Wochen vor der Randomisierung und
  • HTB: ≥8 Erythrozyteneinheiten im 16-wöchigen Zeitraum vor der Randomisierung und ≥4 Erythrozyteneinheiten im 8-wöchigen Zeitraum vor der Randomisierung;
• Eine Hb-Konzentration
• Bis zu 2 vorherige Therapien einschließlich Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe (ESAs) (z. B. Erythropoietin [EPO], EPO + Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF]) und/oder Luspatercept;
• ECOG-Leistungsstatus-Score von 0, 1 oder 2;
• Bei Einnahme einer Eisenchelattherapie muss die Dosis der Eisenchelattherapie stabil gewesen sein und ≥56 Tage vor der Randomisierung begonnen haben;
• Für WOCBP und Männer mit Partnern, die WOCBP sind, müssen sexuelle Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen können, als Teil ihres üblichen Lebensstils unterlassen oder der Verwendung zustimmen;
• 2 Formen der Empfängnisverhütung, von denen 1 als hochwirksam angesehen werden muss, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, während der gesamten Studie und für 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für Frauen und 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für Frauen Männer. Die zweite Form der Empfängnisverhütung kann eine akzeptable Barrieremethode sein;
• Schriftliche Einverständniserklärung des Teilnehmers, bevor studienbezogene Verfahren durchgeführt werden und bereit sind, alle Studienverfahren für die Dauer der Studie einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Phase 2a

• Bekannte akute myeloische Leukämie (AML) in der Vorgeschichte;
• Sekundäres MDS, definiert als MDS, das bekanntermaßen als Folge einer chemischen Verletzung oder einer Behandlung mit Chemotherapie und/oder Bestrahlung für andere Krankheiten aufgetreten ist;
• Vorheriger Kontakt mit einem Pyruvatkinase-Aktivator, Behandlung von Hochrisiko-MDS (Hypomethylierungsmittel [HMAs], Isocitratdehydrogenase [IDH]-Hemmer oder allogene oder autologe Stammzelltransplantation) und/oder krankheitsmodifizierende Mittel (z. B. immunmodulatorische Medikamente). wie Lenalidomid). Wenn ein Teilnehmer ≤1 Woche Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Wirkstoff ≥8 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments erhielt, kann er nach Ermessen des Prüfarztes nicht ausgeschlossen werden;
• Wird derzeit mit Luspatercept, EPO oder G-CSF behandelt. Die Behandlung mit EPO oder G-CSF muss ≥28 Tage vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments unterbrochen worden sein; die Behandlung mit Luspatercept muss für ≥65 Tage vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments unterbrochen worden sein;

• Vorgeschichte einer aktiven und/oder unkontrollierten Herz- oder Lungenerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Abgabe der Einverständniserklärung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV oder klinisch signifikante Rhythmusstörungen
  • Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder instabiler Bluthochdruck; Thrombose mit hohem Risiko; hämorrhagischer, embolischer oder thrombotischer Schlaganfall; tiefe Venenthrombose; oder Lungen- oder Arterienembolie
  • Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall nach der Methode von Fridericia von ≥470 Millisekunden für weibliche Teilnehmer und ≥450 Millisekunden für männliche Teilnehmer, außer Rechts- oder Linksschenkelblock
  • Schwere Lungenfibrose, definiert durch schwere Hypoxie, Anzeichen einer rechtsseitigen Herzinsuffizienz und röntgenologische Lungenfibrose >50 %
  • Schwere pulmonale Hypertonie, definiert durch schwere Symptome in Verbindung mit Hypoxie, rechtsseitiger Herzinsuffizienz und Sauerstoffindikation;

• Leber- und Gallenerkrankungen in der Anamnese, wie definiert durch:

  • Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer aufgrund von Hämolyse und/oder hepatischer Eisenablagerung) und Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 × ULN (außer aufgrund von hepatischer Eisenablagerung)
  • Serumbilirubin > ULN, wenn die Erhöhung mit klinisch symptomatischer Choledocholithiasis, Cholezystitis, Gallenobstruktion oder hepatozellulärer Erkrankung einhergeht;
• Nierenfunktionsstörung, definiert durch eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)
• Aktive Infektion, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert. Wenn während des Untersuchungszeitraums eine antimikrobielle Therapie erforderlich ist, sollten keine Screening-Verfahren durchgeführt werden, während die antimikrobielle Therapie verabreicht wird, und die letzte Dosis der antimikrobiellen Therapie muss ≥ 7 Tage vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht werden;
• Größere Operation innerhalb von 12 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die Teilnehmer müssen sich vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments vollständig von einer früheren Operation erholt haben;
• Vorgeschichte jeglicher Malignität, mit Ausnahme von nicht-melanomatosem Hautkrebs in situ, Zervixkarzinom in situ oder Brustkarzinom in situ. Die Teilnehmer dürfen keine aktive Krankheit haben oder keine Krebsbehandlung erhalten haben ≤ 5 Jahre vor Abgabe der Einverständniserklärung;
• Positiver Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper (Ab) mit Nachweis einer aktiven HCV-Infektion oder positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg);
• Positiver Test auf HIV-1-Ab oder HIV-2-Ab;
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC)
• Thrombozytenzahl ≤75.000/μl (75 × 109/l), bewertet ohne Thrombozytentransfusionen innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening;
• Nichtnüchtern-Triglyceridkonzentration >500 mg/dL;
• Erhalten von Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp), die nicht für ≥ 5 Tage oder einen Zeitraum von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt wurden;
• Aktuelle Einschreibung oder vergangene Teilnahme (innerhalb von 4 Wochen oder einem Zeitraum, der 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats entspricht, vor der Verabreichung der ersten Dosis des Prüfpräparats oder, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) an einer anderen klinischen Studie, die eine Prüfbehandlung oder ein Prüfgerät umfasst ;
• Bekannte Allergie gegen AG-946 oder seine Hilfsstoffe (verkieselte mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat und die Opadry® II Blue-Filmbeschichtung [Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol/Polyethylenglykol, Talk, FD&C-Blau Nr. 2/Indigokarmin Aluminiumsalz/E132]);
• Schwanger oder stillend;
• Alle medizinischen, hämatologischen, psychologischen oder Verhaltensstörungen oder früheren oder aktuellen Therapien, die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellen und/oder die Interpretation der Studiendaten verfälschen könnten.

Phase 2b

• Bekannte Vorgeschichte von AML;
• Sekundäres MDS, definiert als MDS, das bekanntermaßen als Folge einer chemischen Verletzung oder einer Behandlung mit Chemotherapie und/oder Bestrahlung für andere Krankheiten aufgetreten ist;
• Vorherige Exposition gegenüber einem Pyruvatkinase-Aktivator, einschließlich Exposition gegenüber AG-946 im Phase-2a-Teil dieser Studie, Behandlung von Hochrisiko-MDS (HMAs, IDH-Inhibitoren oder allogene oder autologe Stammzelltransplantation) und/oder Krankheit modifizierende Mittel (z. B. immunmodulatorische Arzneimittel wie Lenalidomid). Wenn ein Teilnehmer ≤ 1 Woche Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Wirkstoff ≥ 8 Wochen vor der Randomisierung erhielt, kann er nach Ermessen des Prüfarztes nicht ausgeschlossen werden;
• Wird derzeit mit Luspatercept, EPO oder G-CSF behandelt. Die Behandlung mit EPO oder G-CSF muss ≥28 Tage vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments unterbrochen worden sein; die Behandlung mit Luspatercept muss vor der Randomisierung für ≥65 Tage unterbrochen worden sein;

• Vorgeschichte einer aktiven und/oder unkontrollierten Herz- oder Lungenerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Abgabe der Einverständniserklärung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV oder klinisch signifikante Rhythmusstörungen
  • Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder instabiler Bluthochdruck; Thrombose mit hohem Risiko; hämorrhagischer, embolischer oder thrombotischer Schlaganfall; tiefe Venenthrombose; oder Lungen- oder Arterienembolie
  • Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall nach der Methode von Fridericia von ≥470 Millisekunden für weibliche Teilnehmer und ≥450 Millisekunden für männliche Teilnehmer, außer Rechts- oder Linksschenkelblock
  • Schwere Lungenfibrose, definiert durch schwere Hypoxie, Anzeichen einer rechtsseitigen Herzinsuffizienz und röntgenologische Lungenfibrose >50 %
  • Schwere pulmonale Hypertonie, definiert durch schwere Symptome in Verbindung mit Hypoxie, rechtsseitiger Herzinsuffizienz und Sauerstoffindikation;

• Leber- und Gallenerkrankungen in der Anamnese, wie definiert durch:

  • Serum AST > 2,5 × ULN (außer aufgrund von Hämolyse und/oder hepatischer Eisenablagerung) und ALT > 2,5 × ULN (außer aufgrund von hepatischer Eisenablagerung)
  • Serumbilirubin > ULN, wenn die Erhöhung mit klinisch symptomatischer Choledocholithiasis, Cholezystitis, Gallenobstruktion oder hepatozellulärer Erkrankung einhergeht;
• Nierenfunktionsstörung, definiert durch eine eGFR
• Aktive Infektion, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert. Wenn während des Screening-Zeitraums eine antimikrobielle Therapie erforderlich ist, sollten keine Screening-Verfahren durchgeführt werden, während die antimikrobielle Therapie verabreicht wird, und die letzte Dosis der antimikrobiellen Therapie muss ≥ 7 Tage vor der Randomisierung verabreicht werden;
• Größere Operation innerhalb von 12 Wochen vor Randomisierung. Die Teilnehmer müssen sich vor der Randomisierung vollständig von einer früheren Operation erholt haben;
• Vorgeschichte jeglicher Malignität, mit Ausnahme von nicht-melanomatosem Hautkrebs in situ, Zervixkarzinom in situ oder Brustkarzinom in situ. Die Teilnehmer dürfen keine aktive Krankheit haben oder keine Krebsbehandlung erhalten haben ≤ 5 Jahre vor Abgabe der Einverständniserklärung;
• Positiver Test auf HCV-Ab mit Nachweis einer aktiven HCV-Infektion oder positiver Test auf HBsAg;
• Positiver Test auf HIV-1-Ab oder HIV-2-Ab;
• ANC
• Thrombozytenzahl
• Nichtnüchtern-Triglyceridkonzentration >500 mg/dL;
• Erhalten von P-gp-Inhibitoren, die vor der Randomisierung nicht für ≥ 5 Tage oder einen Zeitraum von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) abgesetzt wurden;
• Aktuelle Aufnahme oder vergangene Teilnahme (innerhalb von 4 Wochen oder einem Zeitraum, der 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats vor der Randomisierung entspricht oder, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) in einer anderen klinischen Studie, die eine Prüfbehandlung oder ein Prüfgerät umfasst;
• Bekannte Allergie gegen AG-946 oder seine Hilfsstoffe, einschließlich Placebo (verkieselte mikrokristalline Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Mannit, Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat und die Opadry® II Blue-Filmbeschichtung [Polyvinylalkohol, Hypromellose, Titandioxid, Lactose Monohydrat, Macrogol/Polyethylenglykol, Triacetin, Talkum, FD&C-Blau Nr. 2/Indigokarmin-Aluminiumlack/E132]);
• Schwanger oder stillend;
• Alle medizinischen, hämatologischen, psychologischen oder Verhaltensstörungen oder früheren oder aktuellen Therapien, die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellen und/oder die Interpretation der Studiendaten verfälschen könnten.