TremelImumab und Durvalumab für das nicht-operative Management (NOM) von MSI-high Resectable GC/GEJC. (INFINITY)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. gemäß der Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU]), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, durchgeführt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre alt.
3. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
4. Körpergewicht > 30 kg.

5. Diagnose von resektablem Magen- oder gastroösophagealem Übergangskrebs (Siewert II-III), kategorisiert gemäß TNM-Klassifikation 8. Ausgabe:

   • cT ≥ 2, beliebiges cN, M0
   • Alle cT, cN1-3, M0
6. Fehlen von Fernmetastasen, definiert durch Negativität der Computertomographie (CT) und 18-Fluordeoxyglucose-Positronenemissionstomographie (18-FDG-PET).
7. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
8. MSI-High-Status bestätigt durch IHC und Multiplex-PCR und EBV-negativer Status durch ISH, wie zentral im Koordinierungszentrum bestimmt. Fehlende Heterogenität des dMMR-Status, wie durch das Fehlen von Tumorzellen gezeigt, die eine gleichzeitige Expression aller 4 Proteinmarker zeigen.

9. Angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch Labortests definiert:

   1. Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^3/μl
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^6/μl
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   4. Gesamtbilirubin unter dem 1,5-fachen der oberen Normalgrenzen (ULN) der institutionellen Normalwerte
   5. AST (SGOT) und/oder ALT (SGPT) < 2,5 x ULN
   6. Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockroft und Gault) > 40 ml/min oder Serum-Kreatinin < 1,5 x ULN.
10. Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden.

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Prüfarztmitarbeiter als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum)
2. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 12 Monaten
4. Zeichen von Fernmetastasen.
5. Vorherige medizinische Behandlungen oder Bestrahlungen bei Magenkrebs.
6. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
7. Frühere Behandlungen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die auf CTLA4 abzielen, einschließlich Tremelimumab, PD-1 oder PD-L1, einschließlich Durvalumab.
8. Vorgeschichte einer Allergie oder schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf monoklonale Antikörper.

9. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen oder Vorgeschichte von Organtransplantationen, die eine immunsuppressive Therapie erfordern. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
10. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C, Patienten mit einer früheren oder abgeklungene HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist

11. Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme in die Studie eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden in Dosen von mindestens 10 mg Prednison oder Äquivalenten pro Tag oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln erfordert. Die folgenden Medikamente sind Ausnahmen von diesem Kriterium:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
12. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme in die Studie. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das/die Studienmedikament(e) erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des/der Studienmedikament(e).
13. Geschichte der allogenen Organtransplantation
14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
15. Frauen in Schwangerschaft oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter oder sexuell aktive Männer, die nicht bereit sind, während des gesamten Studienzeitraums eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
16. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.