Tremelimumab e durvalumab per la gestione non operativa (NOM) di GC/GEJC resecabili ad alto MSI. (INFINITY)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (come la Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione europea [UE]) ottenuti dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
4. Peso corporeo >30 kg.

5. Diagnosi di carcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea resecabile (Siewert II-III), classificato secondo la classificazione TNM 8a edizione:

   • cT ≥ 2, qualsiasi cN, M0
   • Qualsiasi cT, cN1-3, M0
6. Assenza di metastasi a distanza come definita dalla negatività della tomografia computerizzata (TC) e della tomografia a emissione di positroni con 18-fluorodesossiglucosio (18-FDG PET).
7. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
8. Stato MSI-alto confermato da IHC e multiplex PCR e stato EBV-negativo da ISH, come determinato a livello centrale presso il Centro di coordinamento. Mancanza di eterogeneità dello stato dMMR come mostrato dalla mancanza di cellule tumorali che mostrano l'espressione concomitante di tutti e 4 i marcatori proteici.

9. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definita dai test di laboratorio:

   1. Conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^3/μL
   2. Conta piastrinica ≥ 100 x 10^6/μL
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL
   4. Bilirubina totale inferiore a 1,5 volte i limiti normali superiori (ULN) dei valori normali istituzionali
   5. AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) < 2,5 x ULN
   6. Clearance della creatinina (calcolata secondo Cockroft e Gault) > 40 ml/min o creatinina sierica < 1,5 x ULN.
10. I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti iscritti a questa sperimentazione devono essere curati e seguiti presso il Centro partecipante.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale presso il sito dello studio)
2. Precedente iscrizione al presente studio
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 12 mesi
4. Segni di metastasi a distanza.
5. Precedenti trattamenti medici o irradiazione per il cancro gastrico.
6. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
7. Precedenti trattamenti con inibitori del checkpoint immunitario mirati a CTLA4, incluso tremelimumab, PD-1 o PD-L1, incluso durvalumab.
8. Storia di allergia o grave reazione di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali.

9. Storia di malattie autoimmuni o storia di trapianto di organi che richiedono una terapia immunosoppressiva. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
10. Storia di immunodeficienza primaria attiva. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C, pazienti con un passato o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV

11. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi a dosi uguali o superiori a 10 mg al giorno di prednisone o equivalenti, o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inclusione nello studio. I seguenti farmaci sono eccezioni a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
12. Somministrazione di vaccini vivi entro 4 settimane dall'inclusione nello studio. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione del/i farmaco/i in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
13. Storia del trapianto di organi allogenici
14. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
15. Donne in stato di gravidanza o allattamento. Donne in età fertile o uomini sessualmente attivi non disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante l'intero periodo di studio.
16. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.