Eine Studie über AL102 bei Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren (RINGSIDE)

Einschlusskriterien Teil A:

1. Mindestens 18 Jahre (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
2. Histologisch bestätigter Desmoidtumor (aggressive Fibromatose) durch lokalen Pathologen (vor Einverständniserklärung).

3. Krankheitsprogression, lokal vom Prüfarzt beurteilt, definiert als mindestens eines der folgenden Merkmale:

   • Eindimensionales Wachstum des/der Desmoidtumoren um ≥10 %, unter Verwendung der Summe der größten Durchmesser der Zielläsion(en), innerhalb von 18 Monaten nach dem MRT-Screening
   • Schmerzen im Zusammenhang mit Desmoidtumoren haben, die mit Nicht-Opioid-Medikamenten nicht ausreichend kontrolliert werden können
4. Mindestens 1 messbare Läsion, die für Volumenmessungen durch MRT beim Screening zugänglich ist (nur Teil A)

5. Einer der folgenden:

   • Behandlungsnaive Probanden, für die das IP nach Ansicht des Prüfarztes als angemessen erachtet wird, ODER
   • Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach mindestens einer Therapielinie (einschließlich Operation, Bestrahlung oder systemische Therapie)
6. Stimmt zu, formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes Archiv- oder frisches Tumorgewebe zur erneuten Bestätigung der Krankheit bereitzustellen.
7. Muss in der Lage sein, ganze Kapseln ohne GI-Bedingungen zu schlucken, die die Absorption beeinträchtigen; Eine nasogastrische oder G-Sonden-Verabreichung ist nicht erlaubt.

Ausschlusskriterien Teil A:

1. In den letzten 2 Jahren wurde mit einigen Ausnahmen eine bösartige Erkrankung diagnostiziert.
2. Aktuelle oder kürzlich aufgetretene (innerhalb von 2 Monaten nach ip Verabreichung) GI-Erkrankungen oder Störungen, die das Risiko von Durchfall erhöhen, wie z. B. entzündliche Darmerkrankungen und Morbus Crohn.
3. Nachweis einer unkontrollierten, aktiven Infektion, die eine systemische antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert ≤7 Tage vor der Verabreichung von IP, wie z. B. bekannte aktive Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV) beim Screening .
4. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, größer als Klasse 1 Angina pectoris oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, symptomatische ventrikuläre Arrhythmien, anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Torsades de Pointes (TdP), die lange QT-Syndrom, Schrittmacherabhängigkeit oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie.
5. Instabiler oder schwerer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. instabile Herz- oder Lungenfunktion oder unkontrollierter Diabetes) oder eine schwerwiegende medizinische Erkrankung oder ein anormaler Laborbefund, der nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko für den Probanden im Zusammenhang mit seiner Teilnahme an der Studie erhöhen würde .
6. Schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2

8. Abnormale Organ- und Markfunktion beim Screening definiert als:

   1. Neutrophile
   2. Thrombozytenzahl
   3. Hämoglobin
   4. Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bekanntes Gilbert-Syndrom),
   5. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) >2,5x ULN,
   6. Serum-Kreatinin > ULN und Kreatinin-Clearance (CrCl)
   7. Unkontrollierte Triglyceriderhöhungen ≥ Grad 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 (> 300 mg/dl oder > 3,42 mmol/l).

9. EKG-Ausschlüsse (nur Teil A)

   1. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥450 ms.
   2. QRS-Dauer > 110 ms
   3. PR-Intervall > 240 ms
   4. Ausgeprägte ST-T-Wellen-Anomalien, die die Messung des QT-Intervalls erschweren würden

10. Alle Behandlungen von Desmoidtumoren innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Prüftherapie; Der Proband muss sich von der therapiebedingten Toxizität auf < CTCAE Grad 2 oder den klinischen Ausgangswert erholt haben. Die Therapie umfasst:

    1. Lokoregionale tumorgerichtete Therapien wie größere Operationen, Bestrahlung, Hochfrequenzablation oder Kryochirurgie
    2. Systemische Therapie einschließlich Chemotherapie, Biologika (antineoplastisches Mittel, Antikörper), TKIs (z. B. Sorafenib, Pazopanib, Imatinib), Hormontherapie oder Prüftherapie
11. Chronische NSAIDs zur Behandlung von Desmoidtumoren innerhalb von 4 Wochen nach der ersten IP-Dosis;

Einschlusskriterien Teil B

1. ≥ 12 Jahre alt (einschließlich) und ≥ 40 kg zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
2. Histologisch bestätigter Desmoidtumor (aggressive Fibromatose) durch einen lokalen Pathologen (vor Einverständniserklärung), der innerhalb von 12 Monaten nach dem Scan des Screening-Besuchs um ≥ 20 % fortgeschritten ist, gemessen gemäß RECIST v1.1.
3. Nachweis einer messbaren Erkrankung durch CT/MRT-Scan. Messbare Läsionen sind gemäß RECIST v1.1 definiert.
4. Betroffener und/oder gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (d. h. Elternteil/Erziehungsberechtigter) muss in der Lage sein, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der ICF aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
5. Minderjährige Probanden müssen in der Lage sein, eine schriftliche Zustimmung entsprechend dem geltenden Alter (gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen) zu erteilen.

Für alle anderen Einschlusskriterien siehe Einschlusskriterien in Teil A.

Ausschlusskriterien Teil B Die Probanden müssen von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen werden, wenn sie eines der Ausschlusskriterien für Teil A erfüllen, sofern nicht anders angegeben.