Skandinavische Studie zur unkomplizierten Therapie der Aortendissektion (SUNDAY)

Diese randomisierte, offene, zweiarmige, kontrollierte Studie befasst sich mit der Frage, ob die thorakale endovaskuläre Aortenreparatur (TEVAR) das 5-Jahres-Überleben bei Patienten mit einer unkomplizierten Stanford-Typ-B-Aortendissektion (uTBAD) verändert. Die Patienten werden randomisiert entweder einer alleinigen medizinischen Standardtherapie (SMT) oder TEVAR zusätzlich zur SMT zugeteilt. Das primäre Ergebnis ist das 5-Jahres-Überleben, während die sekundären Ergebnisse aortenbedingte Mortalität, neurologische Ereignisse, Lebensqualität, Kosten, erneute Eingriffe und Wiederaufnahmen umfassen. zusätzlich Subgruppenanalysen nach Behandlungsumfang.

Haupthypothese:

Die Nullhypothese für diese Studie besagt, dass die Fünf-Jahres-Überlebensergebnisse für Patienten, die entweder mit SMT oder SMT + TEVAR behandelt wurden, gleichwertig sind.

2. Hintergrund

Die Inzidenz einer thorakalen Aortendissektion vom Typ B nach Stanford (TBAD) wird auf 3,9–6,0 pro 100.000 Personenjahre geschätzt, obwohl dies möglicherweise eine Unterschätzung ist. Diese machen etwa 30–40 % aller Arten von Aortendissektionen aus. Die Diagnose von TBAD wird in Bezug auf die Zeit weiter klassifiziert: akut, ≤ 14 Tage, subakut, 15–90 Tage und chronisch, > 90 Tage. Ungefähr 40–50 % der ABDs gelten als kompliziert, was laut der European Society of Vascular Surgery als das Vorhandensein von einem oder mehreren der folgenden Faktoren definiert ist: Ruptur und/oder Hypotonie/Schock, Organfehlperfusion, schnelle Aortenexpansion, Querschnittslähmung /Paraparese, periaortales Hämatom oder hartnäckiger Schmerz oder Bluthochdruck. Ohne diese Komplikationen gilt die Dissektion als unkompliziert. Die Krankenhausüberlebensrate dieser Patienten wurde mit etwa 90 % angegeben.

Das Management von TBADs ist abhängig von den oben genannten Faktoren, d. h. kompliziert oder unkompliziert, akut oder chronisch, sowie begleitenden Komorbiditäten. Eine zugrunde liegende und universelle Komponente für all diese Patienten ist eine optimale medizinische Therapie, die eine blutdrucksenkende Therapie, typischerweise Betablocker, umfasst, um die Belastung der Aortenwand und den falschen Lumendruck sowie die Schmerzlinderung zu mindern. Darüber hinaus werden eine Verbesserung des Lebensstils und eine Änderung des kardiovaskulären Risikoprofils empfohlen.

Die Einführung der thorakalen endovaskulären Aortenreparatur (TEVAR) im Jahr 1994 hat die Behandlung der thorakalen Aortenpathologie radikal verändert, und TEVAR ist heute unter anderem die empfohlene Therapie für komplizierte TBADs, thorakale Aortenaneurysmen und traumatische thorakale Transsektionen. Bis heute ist die Anwendung von TEVAR bei der Behandlung von unkompliziertem TBAD ungewiss, wenn nicht umstritten. Mehrere Analysen haben ergeben, dass TEVAR zu einem verbesserten Umbau der Aorta und möglicherweise zu einem verbesserten Überleben führt, wenn auch mit den impliziten und inhärenten Verfahrensrisiken eines Eingriffs, einschließlich Querschnittslähmung, retrograder Dissektion und Tod.

Es gibt zwei relevante randomisierte klinische Studien (RCTs), die sich mit dem Problem der frühen TEVAR bei TBAD-Patienten befassen. Die Studie „Acute Dissection: Stent graft OR Best medical therapy“ (ADSORB) war bemerkenswert schwach und randomisierte insgesamt 61 Patienten aus 17 europäischen Zentren mit akuter uTBAD. In beiden Studienarmen traten nach 1 Jahr keine Aortenrupturen auf, während TEVAR mit einer verbesserten Thrombose des falschen Lumens und einer Verringerung seines Lumens assoziiert war. Die Studie Investigation of Stent Grafts in Aortic Dissection (INSTEAD) umfasste 140 Patienten in der subakuten Phase. Das Gesamtüberleben nach zwei Jahren war statistisch äquivalent, 95,6 % im medizinischen Arm und 88,9 % in der Gruppe mit TEVAR plus Arzneimittel. Die Langzeitergebnisse der erweiterten INSTEAD-XL-Studie zeigten eine nicht signifikante absolute Reduktion der Gesamtmortalität von 8,2 % nach fünf Jahren bei den Patienten, die sich einer TEVAR unterzogen.

Die Schlussfolgerungen aus den retrospektiven und den oben erwähnten RCTs waren für die Europäische Gesellschaft für Gefäßchirurgie nicht überzeugend genug, um eine höhere Empfehlung als „TEVAR kann selektiv in Betracht gezogen werden“ für Patienten mit unkomplizierten Typ-B-Aortendissektionen auszusprechen. Dies wird auch durch eine kürzlich durchgeführte internationale Umfrage zur bevorzugten Behandlung von uTBAD bestätigt, in der 54,8 % der Befragten antworteten, dass sie TEVAR nicht routinemäßig anwenden, im Gegensatz zu 37,4 %, die diese Strategie bevorzugen; Darüber hinaus stimmten 88,6 % der Befragten zu, dass Equipoise vorhanden war und dass eine RCT gerechtfertigt war.

Forschungsschwerpunkte

Hauptziel

• Vergleich des Gesamtüberlebens nach fünf Jahren zwischen Patienten, die mit SMT oder SMT + subakutem TEVAR behandelt wurden.

Sekundäre Ziele

• Um das Risiko einer aortenbedingten Mortalität zu vergleichen.
• Zum Vergleich des Risikos einer neurologischen Verletzung, einschließlich Schlaganfall oder Querschnittslähmung.
• Vergleich des Anteils und der Indikation von Probanden, die sich innerhalb von 5 Jahren aufgrund der Entwicklung einer Aortenkomplikation einem Aorteneingriff unterzogen haben.
• Zum Vergleich der Anzahl krankheitsbedingter Wiederaufnahmen während der Nachsorge.
• Um zu vergleichen, basierend auf Subgruppenanalysen, ob das Ausmaß von TEVAR entweder mit einem verbesserten Überleben oder einer neurologischen Schädigung verbunden ist.
• Um das damit verbundene Risiko von Reinterventionen zu vergleichen, einschließlich der Patienten, die ursprünglich für SMT randomisiert wurden und anschließend eine Aortenintervention benötigten.
• Um die damit verbundenen Veränderungen der Lebensqualität zu vergleichen.
• Vergleich des 10-Jahres-Gesamtüberlebens und der aortenbedingten Mortalität.
• Um die Kosten zu vergleichen.

Endpunktdefinitionen

Primärer Endpunkt:

Gesamtmortalität.

Sekundäre Endpunkte:

Aortenbedingte Sterblichkeit: Tod infolge Aortenruptur oder Organfehlperfusion oder Tod durch Aorteneingriff.

Aorteneingriff: Jeder offene chirurgische oder endovaskuläre Eingriff, der an einer beliebigen anatomischen Stelle durchgeführt wird und für die folgenden Indikationen durchgeführt wird, die mit der Aortenpathologie zusammenhängen: aneurysmatische Degeneration, viszerale Ischämie, Ischämie der unteren Extremität, Ruptur oder eines der oben unter aufgeführten Kriterien Definition einer komplizierten TBAD.

Neurologische Verletzungen: Diese werden in zwei Kategorien unterteilt: zerebrovaskuläre Unfälle (CVA) und Rückenmarkischämie (SCI). CVAs werden gemäß den Berichtsstandards der Society for Vascular Surgery definiert und als jede zentrale neurologische Komplikation, ischämisch und hämorrhagisch klassifiziert. Für dieses Projekt wird die modifizierte Rankin-Skala zur Klassifizierung der Schlaganfallschwere verwendet. Rückenmarkischämie ist entweder als ischämisch oder hämorrhagisch definiert, was zu Paraparese oder Paraplegie führt. Die modifizierte Tarlov-Bewertungsskala wird für die Einstufung von Rückenmarksverletzungen verwendet.

Reintervention: Jede offene oder endovaskuläre Intervention nach dem ursprünglichen TEVAR-Verfahren, die mit der Dissektion in Verbindung stand. Diese sollten entweder als geplante Reintervention, z. B. ein stufenweises Verfahren, oder als ungeplant, was auf eine Komplikation des ursprünglichen Verfahrens, ein Versagen des Geräts oder ein Fortschreiten der Krankheit hinweist, kategorisiert werden.

Lebensqualität: Die Lebensqualität wird mit den drei folgenden Selbsteinschätzungsbögen bewertet:

1. Das EuroQOL-5D-5L-Instrument der EuroQol-Gruppe, bestehend aus fünf Dimensionen mit fünf Bewertungsstufen, die zu einer fünfstelligen Beschreibungsnummer kombiniert werden können.
2. Der Hospital and Anxiety Depression Score (HADS).
3. Die 12-Punkte-Kurzform-Gesundheitsumfrage (12-SF).

Ökonomische Bewertung: Die wirtschaftliche Bewertung wird aus Sicht der Kostenträger/Gesundheitsversorgung durchgeführt, einschließlich des Ressourcenverbrauchs im Zusammenhang mit Gesundheitsversorgung, Eingriffen und Medikamenten, während breitere potenzielle Folgen für die Gesellschaft, d. h. Auswirkungen auf die Produktivität, nicht einbezogen werden. Im Verlauf der Studie werden die kumulierten Kosten pro Behandlungsarm aus den Verwaltungs-/Controlling-/Abrechnungssystemen der teilnehmenden Krankenhäuser gemessen. Bei allen ambulanten und stationären Besuchen werden soweit wie möglich die folgenden Ressourcenverbrauchsposten berücksichtigt und als kumulierte Kosten aus dem Kosten-pro-Subjekt-System des Krankenhauses erfasst:

• Kosten für medizinisches Personal
• fachspezifische Kosten für primäre und sekundäre endovaskuläre und chirurgische Eingriffe postoperative Pflegeeinheitskosten
• Kosten für Medikamente während der Operation und Nachsorge
• Kosten für Anästhesieverfahren und Bluttransfusionen
• zusätzliche diagnostische Verfahren aus den Abteilungen Radiologie und Klinische Physiologie sowie aus der Klinischen Chemie.

Die Kosten für das Gesundheitspersonal umfassen die vollen Lohnkosten einschließlich der Kosten für die Sozialversicherung. Die Kosten für jeden endovaskulären und chirurgischen Eingriff werden individuell ermittelt und basieren, soweit möglich, auf dem Minutenpreis gemäß den Kosten-pro-Subjekt-Systemen des Krankenhauses.

Veränderungen des Gesundheitszustands werden in Form von qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) bewertet, die die in einem bestimmten Gesundheitszustand verbrachte Zeit mit der entsprechenden selbsteingeschätzten gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) kombinieren, wie sie aus dem abgeleitet wird EuroQOL EQ-5D-5L-Fragebogen. Die Zeit wird in Jahren gemessen und die HRQoL wird auf einer Indexskala gemessen, die von 0 (entspricht tot) bis 1 (bestmöglicher Gesundheitszustand) reicht. Die Gesamtzahl der QALYs wird berechnet, indem der HRQoL-Indexwert (QALY-Gewicht) mit der in jedem Gesundheitszustand verbrachten Zeit multipliziert wird. Die Gruppenunterschiede bei den Gesamtkosten werden berechnet und durch die Differenz der QALYs im Intervall von der Baseline bis zum Ende der Studie dividiert, und das inkrementelle Kosten-Nutzen-Verhältnis wird wie folgt berechnet:

(CostTEVAR – CostSMT)/(QALYsTEVAR – QALYsSMT) = ΔCost/ΔQALY.

Begründung für Ziele und Endpunktauswahl

Trotz Hinweisen aus retrospektiven und deskriptiven Studien, die auf langfristige Vorteile einer frühen TEVAR-Intervention bei Patienten mit uTBAD hindeuten, ist die zugrunde liegende unbeantwortete Frage, ob TEVAR einen Überlebensvorteil bringt. Die zwei vorherigen RCTs, die oben erwähnt wurden, waren zu schwach, um dieses Problem anzugehen. Trotz potenzieller theoretischer und verfahrenstechnischer Vorteile verschiedener zusammengesetzter Endpunkte wurde festgestellt, dass eine Studie, die auf einer klar formulierten Frage mit einem binären Ergebnis basiert, die größte klinische Wirkung haben wird. In ähnlicher Weise würde die Konzentration auf den zwar interessanten, aber nicht wesentlichen Endpunkt der morphologischen Veränderungen der Aorta und der Bildgebungsbefunde das pragmatische Design dieser Studie erschweren.

Studiendesign

Die Studie ist eine randomisierte, offene klinische Studie mit paralleler Zuordnung von Probanden an mehreren Standorten in Dänemark, Schweden, Norwegen, Island und Finnland. Rekrutierte Probanden werden entweder ausschließlich SMT oder TEVAR + SMT randomisiert.