Skandinavisk prövning av okomplicerad aortadissektionsterapi (SUNDAY)

Denna randomiserade, öppna, tvåarmade kontrollerade studie tar upp frågan om huruvida thorax endovaskulär aortareparation (TEVAR) förändrar 5-årsöverlevnaden bland patienter med en okomplicerad Stanford typ-B aortadissektion (uTBAD). Patienterna kommer att randomiseras till antingen standardmedicinsk behandling (SMT) ensam eller TEVAR utöver SMT. Det primära utfallet är 5-års överlevnad, medan sekundära utfall inkluderar aorta-relaterad dödlighet, neurologiska händelser, livskvalitet, kostnader, återingrepp och återinläggningar. dessutom undergruppsanalyser utifrån behandlingens omfattning.

Primär hypotes:

Nollhypotesen för denna studie säger att femårsöverlevnaden för patienter som behandlats med antingen SMT eller SMT + TEVAR är likvärdiga.

2. Bakgrund

Incidensen av en Stanford typ-B thorax aortadissektion (TBAD) uppskattas till 3,9 - 6,0 per 100 000 personår, även om detta kan vara en underskattning. Dessa står för cirka 30-40% av alla typer av aortadissektion. Diagnosen TBAD klassificeras vidare med avseende på tid: akut, ≤ 14 dagar, subakut, 15-90 dagar, och kronisk, > 90 dagar. Ungefär 40-50 % av ABD anses vara komplicerade vilket, enligt European Society of Vascular Surgery, definieras som närvaron av en eller flera av följande: ruptur och/eller hypotoni/chock, organmalperfusion, snabb aortaexpansion, paraplegi /parapares, peri-aortahematom eller svårbehandlad smärta eller hypertoni. I avsaknad av dessa komplikationer anses dissektionen vara okomplicerad. Överlevnad på sjukhus för dessa patienter har rapporterats till cirka 90 %.

Hanteringen av TBAD är beroende av de ovan nämnda faktorerna, dvs komplicerade eller okomplicerade, akuta eller kroniska, såväl som åtföljande komorbiditeter. En underliggande och universell komponent för alla dessa patienter är optimal medicinsk terapi, som inkluderar antihypertensiv terapi, typiskt betablockerare, för att lindra aortaväggsstress och falska lumentryck, samt smärtlindring. Dessutom rekommenderas livsstilsförbättringar och modifiering av kardiovaskulär riskprofil.

Införandet av thorax endovaskulär aortareparation (TEVAR) 1994 förändrade radikalt behandlingen av thorax aortapatologi, och TEVAR är nu den rekommenderade behandlingen för bland annat komplicerade TBADs, thoraxaortaaneurysm och traumatiska thoraxtransektioner. Hittills är användningen av TEVAR vid behandling av okomplicerad TBAD osäker, om inte kontroversiell. Flera analyser har funnit att TEVAR ger förbättrad aortaombyggnad och möjligen överlevnad, om än med de underförstådda och inneboende processuella riskerna för intervention, inklusive paraplegi, retrograd dissektion och död.

Det finns två relevanta randomiserade kliniska prövningar (RCT), som tar upp frågan om tidig TEVAR bland TBAD-patienter. Acute Dissection: Stentgraft OR Best Medical therapy (ADSORB)-prövningen, särskilt understyrkt, randomiserade totalt 61 patienter från 17 europeiska centra med akut uTBAD. Det förekom inga aortarupturer efter 1 år i någondera delen av studien, medan TEVAR var associerat med förbättrad trombos av den falska lumen och minskning av dess lumen. Studien Undersökning av stentgrafts i aortadissektion (INSTEAD) omfattade 140 patienter i den subakuta fasen. Den totala överlevnaden efter två år var statistiskt likvärdig, 95,6 % i den medicinska armen och 88,9 % i TEVAR plus medicingruppen. De långsiktiga resultaten från den utökade INSTEAD-XL fann en icke-signifikant absolut minskning av dödligheten av alla orsaker på 8,2 % efter fem år för de patienter som genomgick TEVAR.

Slutsatserna från de retrospektiva och ovan nämnda RCT:erna har inte varit tillräckligt övertygande för att European Society of Vascular Surgery ska ge en högre rekommendation än "TEVAR kan övervägas selektivt" för de patienter som uppvisar okomplicerade typ B aortadissektioner. Detta upprepas dessutom av en nyligen genomförd internationell undersökning om föredragen behandling av uTBAD, där 54,8 % av de tillfrågade svarade att de inte rutinmässigt använder TEVAR, till skillnad från 37,4 % som föredrar denna strategi; Dessutom instämde 88,6 % av de tillfrågade att jämnvikt var närvarande och att en RCT var motiverad.

Forskningsmål

Huvudmål

• Att jämföra den totala överlevnaden efter fem år mellan patienter som behandlats med SMT eller SMT + subakut TEVAR.

Sekundära mål

• Att jämföra risken för aortarelaterad dödlighet.
• För att jämföra risken för neurologisk skada, inklusive stroke eller paraplegi.
• Att jämföra andelen och indikationen av försökspersoner som genomgått en aortaintervention inom 5 år på grund av utveckling av en aortakomplikation.
• Att jämföra antalet sjukdomsrelaterade återinläggningar vid uppföljning.
• Att jämföra, baserat på subgruppsanalyser, om omfattningen av TEVAR är associerad med antingen förbättrad överlevnad eller neurologisk skada.
• För att jämföra den associerade risken för återingrepp, inklusive de försökspersoner som initialt randomiserades till SMT och som därefter krävde en aortaintervention.
• Att jämföra de associerade förändringarna i livskvalitet.
• Att jämföra den 10-åriga totala överlevnaden och aorta-relaterad dödlighet.
• För att jämföra kostnaderna.

Slutpunktsdefinitioner

Primär slutpunkt:

Dödlighet av alla orsaker.

Sekundära slutpunkter:

Aorta-relaterad dödlighet: Död till följd av aortaruptur eller organmalperfusion, eller död på grund av aortaintervention.

Aortaintervention: Varje öppen kirurgisk eller endovaskulär intervention som utförs på någon anatomisk plats, utförd för följande indikationer, som är relaterade till aortapatologin: aneurysmal degeneration, visceral ischemi, ischemi i nedre extremiteter, ruptur eller något av kriterierna som anges ovan under definition av en komplicerad TBAD.

Neurologisk skada: Dessa är indelade i två kategorier: cerebrovaskulära olyckor (CVA) och ryggmärgsischemi (SCI). CVA definieras enligt Society for Vascular Surgery-rapporteringsstandarder och klassificeras som alla centrala neurologiska komplikationer, ischemiska och hemorragiska. För detta projekt kommer den modifierade Rankin-skalan att användas för att klassificera strokes allvarlighetsgrad. Ryggmärgsischemi definieras som antingen ischemisk eller hemorragisk som resulterar i parapares eller paraplegi. Den modifierade Tarlov-poängskalan kommer att användas för att bedöma eventuella ryggmärgsskador.

Återintervention: Varje öppen eller endovaskulär intervention efter det ursprungliga TEVAR-förfarandet som var relaterat till dissektionen. Dessa bör kategoriseras som antingen planerad återingrepp, t.ex. en stegvis procedur, eller oplanerad, vilket indikerar en komplikation från den ursprungliga proceduren, ett fel på enheten eller progression av sjukdom.

Livskvalitet: Livskvaliteten kommer att bedömas med följande tre självbedömningsformulär:

1. EuroQOL-5D-5L-instrumentet från EuroQol-gruppen består av fem dimensioner med fem poängnivåer som kan kombineras till ett femsiffrigt beskrivningsnummer.
2. Sjukhus- och ångestdepressionspoäng (HADS).
3. Hälsoundersökningen med 12 artiklar i kort form (12-SF).

Ekonomisk utvärdering: Den ekonomiska utvärderingen kommer att göras ur betalar-/sjukvårdssynpunkt, inklusive resursanvändning i samband med hälso- och sjukvård, interventioner och medicinering, medan bredare potentiella konsekvenser för samhället, det vill säga effekter på produktivitet, inte kommer att inkluderas. Under försökets gång kommer de ackumulerade kostnaderna att mätas per behandlingsarm från det deltagande sjukhusets administrativa/kontrollerande/faktureringssystem. Så långt det är möjligt kommer följande resursanvändningsposter att inkluderas och fångas upp som ackumulerade kostnader från sjukhusets kostnad per ämnessystem vid alla besök i öppenvård och slutenvård:

• kostnader för vårdpersonal
• ämnesspecifika kostnader för primära och sekundära endovaskulära och kirurgiska ingrepp postoperativa vårdenhetskostnader
• kostnader för läkemedel under operation och postoperativ vård
• kostnader för anestesi och blodtransfusioner
• ytterligare diagnostiska procedurer från avdelningarna för radiologi och klinisk fysiologi samt från klinisk kemi.

Kostnaderna för vårdpersonal kommer att omfatta hela lönekostnaderna, inklusive kostnader för sociala avgifter. Kostnader för varje endovaskulärt och kirurgiskt ingrepp kommer att hämtas individuellt och i möjligaste mån baseras på pris per minut enligt sjukhusets kostnad per ämnessystem.

Förändringar i hälsotillstånd kommer att bedömas i termer av kvalitetsjusterade levnadsår (QALYs), som kombinerar den tid som spenderas i ett specifikt hälsotillstånd med motsvarande självutvärderade hälsorelaterade livskvalitet (HRQoL), som härleds från EuroQOL EQ-5D-5L frågeformulär. Tid mäts i år och HRQoL mäts på en indexskala som sträcker sig från 0 (motsvarande att vara död) till 1 (bästa möjliga hälsotillstånd). Det totala antalet QALYs kommer att beräknas genom att multiplicera HRQoL-indexpoängen (QALY-vikt) med tiden som spenderas i varje hälsotillstånd. Gruppskillnader i totala kostnader kommer att beräknas och divideras med skillnaden i QALYs i intervallet från baslinjen till slutet av studien, och det inkrementella kostnadseffektivitetsförhållandet kommer att beräknas enligt följande:

(CostTEVAR -CostSMT)/(QALYsTEVAR - QALYsSMT)=ΔCost/ΔQALY.

Skäl för mål och val av slutpunkt

Trots bevis från retrospektiva och beskrivande studier som tyder på långsiktiga fördelar för tidig TEVAR-intervention bland uTBAD-personer, är den underliggande obesvarade frågan om TEVAR ger en fördel för överlevnad. De två tidigare RCT:erna, som nämns ovan, hade underbefogenhet att ta itu med detta problem. Trots potentiella teoretiska och procedurmässiga fördelar med olika sammansatta endpoints, fastställdes det att en studie baserad på en tydligt uttryckt fråga med ett binärt utfall kommer att ha den mest kliniska effekten. På samma sätt skulle fokus på den om än intressanta, men inte väsentliga, slutpunkten av morfologiska förändringar i aorta och avbildningsfynd komplicera den pragmatiska utformningen av denna studie.

Studera design

Studien är en randomiserad, öppen klinisk prövning med parallell tilldelning av försökspersoner på flera platser i Danmark, Sverige, Norge, Island och Finland. Rekryterade försökspersoner kommer att randomiseras till antingen SMT exklusivt eller TEVAR + SMT.