Antithrombotische Therapie bei akutem Koronarsyndrom und Koronararterienektasie (OVER-TIME)

Die Ektasie der Koronararterie (CAE) ist definiert als eine segmentale oder diffuse abnormale Dilatation, die mehr als das 1,5-fache des Durchmessers eines normalen benachbarten Koronarsegments überschreitet. Die Prävalenz von CAE reicht von 0,3 bis 4,9 % und Atherosklerose wird als die häufigste Ätiologie angesehen. Nach angiographischen Befunden kann der Blutfluss durch die unangemessene Dilatation in den betroffenen Arterien verändert werden, was zu einer Thrombozytenaktivierung und Thrombusbildung führt. Außerdem wurde das Vorhandensein von CAE mit erhöhten Entzündungsmarkern und plasmalöslichen Adhäsionsmolekülen in Verbindung gebracht, die ein wichtiger Bestandteil der Bildung von vaskulären Aneurysmen sind.

Patienten mit MI und CAE haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) im Vergleich zu Patienten ohne CAE. Es ist jedoch unklar, welches die optimale antithrombotische Therapie zur Prävention rezidivierender ischämischer Ereignisse bei Patienten mit CAE nach akutem Koronarsyndrom (ACS) ist.

OVER-TIME wird die erste randomisierte kontrollierte Studie sein, die Einblicke in die Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener antithrombotischer Strategien bei Patienten mit CAE nach einem ACS-Ereignis gibt.

OVER-TIME ist eine von Prüfärzten initiierte, explorative, offene, monozentrische, randomisierte klinische Studie zum Vergleich einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung (Acetylsalicylsäure plus ein P2Y12-Hemmer) mit der Kombination aus Thrombozytenaggregationshemmern (P2Y12-Hemmer) plus niedrig dosiertem Antikoagulans (Rivaroxaban, 15 mg orale Dosis) zur Prävention rezidivierender ischämischer Ereignisse bei Patienten mit nachgewiesenem CAE und ACS. Das Studienprotokoll wurde von der lokalen Forschungs- und Ethikkommission genehmigt und entspricht den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki. Von allen Patienten wurde vor der Randomisierung eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt.

Die Studienpatienten sind mindestens 18 Jahre alt und werden mit der Diagnose ACS (NSTEMI & STEMI) ins Krankenhaus eingeliefert, wobei sie sich einer Koronarangiographie unterziehen, die CAE in der Arterie des Infarkts zeigt. CAE ist definiert als segmentale oder diffuse abnormale Dilatation, die mehr als das 1,5-fache des Durchmessers eines normalen benachbarten Koronarsegments überschreitet. Die Definition eines CAE-Falls basiert auf der Meinung von zwei unabhängigen interventionellen Kardiologen.

Die Studie gilt als Pilotstudie, da keine randomisierte kontrollierte Studie durchgeführt wurde, um die Wirksamkeit verschiedener Arten von antithrombotischen Therapien bei Patienten mit CAE nach ACS zu vergleichen. Unter Berücksichtigung einer Power (1-β) von 80 %, einem Alpha-Niveau von 0,05 %, unter Berücksichtigung der Ereignisraten von etwa 5 % bei Patienten mit oraler Antikoagulation gegenüber 33 % bei Patienten mit dualer Thrombozytenaggregationshemmung nach 1 Jahr Nachbeobachtung, und unter der Annahme von 10 % Verlusten errechneten die Forscher eine Stichprobengröße von 60 Patienten (30 pro Arm) für die Studie.

Die Patienten werden während des Krankenhausaufenthalts auf die Eignungskriterien hin untersucht und unter Verwendung von permutierten 4x4-Blöcken randomisiert, nachdem sie ihre Einverständniserklärung abgegeben haben. Patienten und behandelnde Ärzte sind gegenüber dem Zuteilungsarm nicht verblindet.

Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten über 12 Monate eine tägliche orale Dosis von DAPT (Acetylsalicylsäure 100 mg und Clopidogrel 75 mg) oder die Kombination von SAPT (Clopidogrel 75 mg) und einer niedrigen Dosis eines Antikoagulans (Rixaroxaban 15 mg). Die Patienten werden 12 Monate lang in 3 vorab festgelegten Besuchen (30 Tage, 6 Monate und 12 Monate nach dem Krankenhausaufenthalt) nachbeobachtet. Bei jedem Besuch werden grundlegende klinische Daten aufgezeichnet und klinische Ereignisse (sowohl ischämische als auch hämorrhagische sowie Sicherheits- und unerwünschte Arzneimittelereignisse) werden aktiv gescreent.

Die Studie hat 2 co-primäre Endpunkte, darunter (1) die Wirksamkeit bei der Prävention von MACE, definiert als die Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Infarkt und wiederholter Revaskularisierung; und (2) Sicherheit bei größeren und kleineren Blutungen, definiert als eine Zusammensetzung von größeren und kleineren Blutungsereignissen unter Verwendung der Bleeding Academic Research Consortium (BARC)-Klassifikation.

Darüber hinaus gibt es 3 sekundäre Endpunkte, darunter (1) die Zusammensetzung des klinischen Nettonutzens, definiert als eine Zusammensetzung aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Infarkt, wiederholter Revaskularisierung und größeren und kleineren Blutungsereignissen gemäß der BARC-Klassifikation; (2) die einzelnen Komponenten der 2 co-primären Endpunkte und (3) um die Fibringerinnseleigenschaften durch die Analyse der Gerinnsellysezeit und der maximalen Trübung bei der Rekrutierung und nach 6 Behandlungsmonaten zu vergleichen.

Andere klinisch relevante Variablen wie Baseline-Merkmale, persönliche Vorgeschichte, klinisches Erscheinungsbild, LVEF, hochempfindliches kardiales Troponin, NTproBNP, Nierenfunktion, interventionelle Aspekte der Behandlung (wie Stent-Platzierung, Anzahl der betroffenen Gefäße, quantitative koronarangiographische Charakterisierung) und andere Begleiterscheinungen Behandlungen werden auch von den Forschungsmitarbeitern während des Indexereignisses und anschließender Besuche gemessen.

Beide co-primären Endpunkte werden anhand der Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses bewertet. Die Zeit bis zum Auftreten des primären Ergebnisses und seiner Komponenten wird mit Kaplan-Meier-Schätzungen, Log-Rank-Test und Cox-Proportional-Hazard-Modellen bewertet. Alternativ wird eine Analyse nach „Win Ratio“ durchgeführt. Für sekundäre Ergebnisse werden je nach Bedarf Chi-Quadrat-Test, T-Test oder Wilcoxon-Rang-Summentest verwendet.

Plasmaproben werden von Patienten gesammelt, die in eine beliebige Gruppe von antithrombotischen Therapien randomisiert wurden, um Fibringerinnsel mit besonderem Interesse zu untersuchen, um die Gerinnsellysezeit und die maximale Trübung (ein Maß für die Gerinnseldichte) zu untersuchen, um die Fibringerinnseleigenschaften im Zusammenhang mit den klinischen Ergebnissen nach CAE und ACS zu bestimmen. Diese Analyse kann zusätzliche Ersatzdaten liefern, da die Gerinnsellysezeit signifikant mit einem höheren Risiko für wiederkehrende ischämische Ereignisse auf lange Sicht in Verbindung gebracht wurde () .