Terapia antitrombotica nelle sindromi coronariche acute e nell'ectasia coronarica (OVER-TIME)

L'ectasia dell'arteria coronaria (CAE) è definita come una dilatazione anormale segmentale o diffusa che supera più di 1,5 volte il diametro di un normale segmento coronarico adiacente. La prevalenza di CAE varia dallo 0,3 al 4,9% e si ritiene che l'aterosclerosi sia l'eziologia più comune. Secondo i risultati angiografici, il flusso sanguigno potrebbe essere alterato dall'inappropriata dilatazione delle arterie colpite con conseguente attivazione piastrinica e formazione di trombi. Inoltre, la presenza di CAE è stata correlata con marcatori infiammatori elevati e molecole di adesione solubili nel plasma che sono una componente importante della formazione di aneurismi vascolari.

I pazienti con IM e CAE hanno un aumentato rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) rispetto a quelli senza CAE. Tuttavia, non è chiaro quale sia la terapia antitrombotica ottimale per la prevenzione di eventi ischemici ricorrenti nei pazienti con CAE dopo sindrome coronarica acuta (SCA)

OVER-TIME sarà il primo studio controllato randomizzato a fornire informazioni sulla sicurezza e l'efficacia di diverse strategie antitrombotiche nei pazienti con CAE dopo un evento ACS.

OVER- TIME è uno studio clinico randomizzato, esplorativo, in aperto, a centro singolo, avviato da un ricercatore, che confronta la doppia terapia antiaggregante (acido acetilsalicilico più un inibitore P2Y12) rispetto alla combinazione di monoterapia antiaggregante (inibitore P2Y12) più anticoagulante a basso dosaggio (rivaroxaban, 15 mg per via orale) per la prevenzione di eventi ischemici ricorrenti in pazienti con CAE e SCA accertati. Il protocollo di sperimentazione ha ricevuto l'approvazione del comitato etico e di ricerca locale ed è conforme ai principi della Dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti prima della randomizzazione.

I pazienti dello studio hanno un'età pari o superiore a 18 anni, ricoverati in ospedale con diagnosi di ACS (NSTEMI e STEMI) sottoposti ad angiogramma coronarico che mostra CAE nell'arteria responsabile dell'infarto. La CAE è definita come una dilatazione anomala segmentaria o diffusa che supera di oltre 1,5 volte il diametro di un normale segmento coronarico adiacente. La definizione di un caso di CAE si baserà sul parere di due cardiologi interventisti indipendenti.

Lo studio è considerato pilota, poiché non è stato eseguito alcuno studio controllato randomizzato per confrontare l'efficacia di diversi tipi di regimi antitrombotici nei pazienti con CAE dopo SCA. Considerando una potenza (1-β) dell'80%, un livello alfa dello 0,05%, tenendo conto dei tassi di eventi di circa il 5% nei pazienti con anticoagulanti orali rispetto al 33% nei pazienti con doppia terapia antipiastrinica a 1 anno di follow-up, e ipotizzando una perdita del 10%, i ricercatori hanno calcolato una dimensione del campione di 60 pazienti (30 per braccio) per lo studio.

I pazienti vengono sottoposti a screening per i criteri di ammissibilità durante il ricovero e vengono randomizzati utilizzando blocchi permutati 4x4, dopo aver fornito il consenso informato. I pazienti e i medici curanti non sono accecati dal braccio di assegnazione.

I pazienti sono randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere durante 12 mesi una dose orale giornaliera di DAPT (acido acetilsalicilico 100 mg e clopidogrel 75 mg) o la combinazione di SAPT (clopidogrel 75 mg) e bassa dose di anticoagulante (rixaroxaban 15 mg). I pazienti saranno seguiti per 12 mesi in 3 visite pre-specificate (30 giorni, 6 mesi e 12 mesi dopo il ricovero). Ad ogni visita, verranno registrati i dati clinici di base e gli eventi clinici (sia ischemici che emorragici, così come la sicurezza e gli eventi avversi del farmaco) saranno sottoposti a screening attivo.

Lo studio ha 2 endpoint co-primari, tra cui (1) efficacia nella prevenzione del MACE definito come il composito di morte cardiovascolare, infarto non fatale e rivascolarizzazione ripetuta; e (2) sicurezza nel sanguinamento maggiore e minore, definito come una composizione di eventi di sanguinamento maggiore e minore utilizzando la classificazione del Bleeding Academic Research Consortium (BARC).

Inoltre, ci sono 3 endpoint secondari, tra cui (1) il composito di beneficio clinico netto definito come un composito di morte cardiovascolare, infarto non fatale, rivascolarizzazione ripetuta ed eventi emorragici maggiori e minori secondo la classificazione BARC; (2) i singoli componenti dei 2 endpoint co-primari e (3) confrontare le proprietà del coagulo di fibrina, mediante l'analisi del tempo di lisi del coagulo e della massima torbidità, al momento del reclutamento ea 6 mesi di trattamento.

Altre variabili clinicamente rilevanti come caratteristiche basali, anamnesi personale, presentazione clinica, FEVS, troponina cardiaca ad alta sensibilità, NTproBNP, funzione renale, aspetti interventistici del trattamento (come posizionamento di stent, numero di vasi interessati, caratterizzazione coronarica quantitativa) e altre variabili concomitanti i trattamenti saranno inoltre misurati dal personale di ricerca durante l'evento indice e le successive visite.

Entrambi gli endpoint co-primari saranno valutati utilizzando il tempo al verificarsi del primo evento. Il tempo al verificarsi dell'outcome primario e le sue componenti saranno valutati con stime di Kaplan-Meier, Log Rank Test e modelli di rischio proporzionale di Cox. In alternativa, verrà eseguita l'analisi per "Win ratio". Per gli esiti secondari, verranno utilizzati, a seconda dei casi, il test del chi quadrato, il test T o il test di sommatoria dei ranghi di Wilcoxon.

Saranno raccolti campioni di plasma da pazienti randomizzati in qualsiasi gruppo di terapia antitrombotica per analizzare i coaguli di fibrina con particolare interesse per studiare il tempo di lisi del coagulo e la torbidità massima (una misura della densità del coagulo) per determinare le proprietà del coagulo di fibrina associate agli esiti clinici dopo CAE e ACS. Questa analisi può fornire ulteriori dati surrogati, poiché il tempo di lisi del coagulo è stato significativamente associato a un rischio più elevato di eventi ischemici ricorrenti a lungo termine () .