Terapia przeciwzakrzepowa w ostrych zespołach wieńcowych i ektazji tętnic wieńcowych (OVER-TIME)

Ektazja tętnicy wieńcowej (CAE) jest zdefiniowana jako odcinkowe lub rozproszone nieprawidłowe poszerzenie, które przekracza ponad 1,5-krotność średnicy prawidłowego sąsiedniego odcinka wieńcowego. Częstość występowania CAE waha się od 0,3 do 4,9%, a za najczęstszą etiologię uważa się miażdżycę tętnic. Zgodnie z wynikami badań angiograficznych, przepływ krwi może być zmieniony przez nieodpowiednie rozszerzenie zajętych tętnic, co prowadzi do aktywacji płytek krwi i tworzenia się skrzepliny. Ponadto obecność CAE jest związana z podwyższonymi markerami stanu zapalnego i rozpuszczalnymi w osoczu cząsteczkami adhezyjnymi, które są ważnym składnikiem powstawania tętniaka naczyniowego.

Pacjenci z MI i CAE mają zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w porównaniu z pacjentami bez CAE. Nie jest jednak jasne, jaka terapia przeciwzakrzepowa jest optymalna w zapobieganiu nawracającym incydentom niedokrwiennym u pacjentów z CAE po ostrym zespole wieńcowym (ACS)

OVER-TIME będzie pierwszym kontrolowanym badaniem z randomizacją, które zapewni wgląd w bezpieczeństwo i skuteczność różnych strategii przeciwzakrzepowych u pacjentów z CAE po zdarzeniu ACS.

OVER-TIME to zainicjowane przez badacza odkrywcze, otwarte, jednoośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne porównujące podwójną terapię przeciwpłytkową (kwas acetylosalicylowy i inhibitor P2Y12) z monoterapią przeciwpłytkową (inhibitor P2Y12) z lekami przeciwzakrzepowymi w małej dawce (rywaroksaban, dawka doustna 15 mg) w zapobieganiu nawracającym zdarzeniom niedokrwiennym u pacjentów z rozpoznanym CAE i OZW. Protokół z próby uzyskał aprobatę lokalnej komisji ds. badań i etyki i jest zgodny z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od wszystkich pacjentów przed randomizacją.

Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi, hospitalizowani z rozpoznaniem OZW (NSTEMI i STEMI) poddawani koronarografii wykazującej CAE w tętnicy odpowiedzialnej za zawał. CAE definiuje się jako odcinkowe lub rozproszone nieprawidłowe poszerzenie, które przekracza ponad 1,5-krotność średnicy sąsiedniego prawidłowego segmentu wieńcowego. Definicja przypadku CAE będzie oparta na opinii dwóch niezależnych kardiologów interwencyjnych.

Badanie jest uważane za pilotażowe, ponieważ nie przeprowadzono badania z randomizacją porównującego skuteczność różnych rodzajów schematów leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z CAE po OZW. Biorąc pod uwagę moc (1-β) 80%, poziom alfa 0,05%, biorąc pod uwagę odsetek zdarzeń wynoszący około 5% u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe w porównaniu z 33% u pacjentów stosujących podwójną terapię przeciwpłytkową po 1 roku obserwacji, i zakładając 10% straty, badacze obliczyli wielkość próby 60 pacjentów (30 na ramię) do badania.

Pacjenci są sprawdzani pod kątem kryteriów kwalifikujących podczas hospitalizacji i randomizowani przy użyciu permutowanych bloków 4x4, po wyrażeniu świadomej zgody. Pacjenci i lekarze prowadzący nie są zaślepieni co do ramienia alokacji.

Pacjenci są losowo przydzielani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej przez 12 miesięcy doustną dawkę DAPT (kwas acetylosalicylowy 100 mg i klopidogrel 75 mg) lub połączenie SAPT (klopidogrel 75 mg) i małą dawkę antykoagulantu (ryksaroksaban 15 mg) mg). Pacjenci będą obserwowani przez 12 miesięcy w ramach 3 wcześniej ustalonych wizyt (30 dni, 6 miesięcy i 12 miesięcy po hospitalizacji). Podczas każdej wizyty rejestrowane będą podstawowe dane kliniczne, a zdarzenia kliniczne (zarówno niedokrwienne, jak i krwotoczne, a także zdarzenia związane z bezpieczeństwem i działaniami niepożądanymi leków) będą aktywnie badane.

Badanie ma 2 równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe, w tym (1) skuteczność w zapobieganiu MACE zdefiniowanej jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał niezakończony zgonem i powtórna rewaskularyzacja; oraz (2) bezpieczeństwo w przypadku dużych i małych krwawień, zdefiniowane jako połączenie dużych i małych krwawień przy użyciu klasyfikacji BARC (ang. Bleeding Academic Research Consortium).

Ponadto istnieją 3 drugorzędowe punkty końcowe, w tym (1) złożona korzyść kliniczna netto zdefiniowana jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał niezakończony zgonem, powtórna rewaskularyzacja oraz duże i drobne krwawienia zgodnie z klasyfikacją BARC; (2) poszczególne składowe 2 równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych oraz (3) porównanie właściwości skrzepu fibrynowego, poprzez analizę czasu lizy skrzepu i maksymalnego zmętnienia, podczas rekrutacji i po 6 miesiącach leczenia.

Inne istotne klinicznie zmienne, takie jak wyjściowa charakterystyka, historia osobista, obraz kliniczny, LVEF, troponina sercowa o wysokiej czułości, NTproBNP, czynność nerek, interwencyjne aspekty leczenia (takie jak umieszczenie stentu, liczba zajętych naczyń, ilościowa charakterystyka koronarografii) i inne towarzyszące zabiegi będą również mierzone przez personel badawczy podczas indeksowania i kolejnych wizyt.

Oba równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe zostaną ocenione na podstawie czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia. Czas do wystąpienia głównego wyniku i jego składowe zostaną ocenione za pomocą oszacowań Kaplana-Meiera, testu Log Rank i modeli proporcjonalnego hazardu Coxa. Alternatywnie zostanie przeprowadzona analiza według „współczynnika wygranych”. W przypadku drugorzędowych wyników zostanie zastosowany odpowiednio test chi-kwadrat, test T lub test sumowania rang Wilcoxona.

Próbki osocza będą pobierane od pacjentów przydzielonych losowo do dowolnej grupy terapii przeciwzakrzepowej w celu analizy skrzepów fibrynowych ze szczególnym uwzględnieniem czasu lizy skrzepu i maksymalnego zmętnienia (miara gęstości skrzepu) w celu określenia właściwości skrzepu fibryny związanych z wynikami klinicznymi po CAE i ACS. Ta analiza może dostarczyć dodatkowych, zastępczych danych, ponieważ czas lizy skrzepu jest istotnie związany z większym ryzykiem nawrotów incydentów niedokrwiennych w dłuższej perspektywie ().