Antitrombotische therapie bij acute coronaire syndromen en coronaire arterie-ectasie (OVER-TIME)

Coronaire arterie-ectasie (CAE) wordt gedefinieerd als een segmentale of diffuse abnormale dilatatie die meer dan 1,5 keer de diameter van een normaal aangrenzend coronair segment overschrijdt. De prevalentie van CAE varieert van 0,3 tot 4,9% en atherosclerose wordt beschouwd als de meest voorkomende etiologie. Volgens angiografische bevindingen kan de bloedstroom worden veranderd door de ongepaste dilatatie in de aangetaste slagaders, wat resulteert in activatie van bloedplaatjes en trombusvorming. Ook is de aanwezigheid van CAE in verband gebracht met verhoogde ontstekingsmarkers en in plasma oplosbare adhesiemoleculen die een belangrijk onderdeel zijn van de vorming van vasculaire aneurysma's.

Patiënten met MI en CAE hebben een verhoogd risico op ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) in vergelijking met patiënten zonder CAE. Het is echter onduidelijk wat de optimale antitrombotische therapie is voor de preventie van recidiverende ischemische gebeurtenissen bij patiënten met CAE na acuut coronair syndroom (ACS).

OVER-TIME zal de eerste gerandomiseerde gecontroleerde studie zijn die inzicht geeft in de veiligheid en werkzaamheid van verschillende antitrombotische strategieën bij patiënten met CAE na een ACS-event.

OVERTIME is een door de onderzoeker geïnitieerd, verkennend, open-label, single-center, gerandomiseerd klinisch onderzoek waarin dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie (acetylsalicylzuur plus een P2Y12-remmer) wordt vergeleken met de combinatie van plaatjesaggregatieremmende monotherapie (P2Y12-remmer) plus een lage dosis antistollingsmiddel (rivaroxaban, orale dosis van 15 mg) voor de preventie van recidiverende ischemische gebeurtenissen bij patiënten met vastgestelde CAE en ACS. Het proefprotocol kreeg de goedkeuring van de lokale onderzoeks- en ethische commissie en voldoet aan de principes van de Verklaring van Helsinki. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle patiënten voorafgaand aan randomisatie.

Studiepatiënten zijn 18 jaar of ouder, opgenomen in het ziekenhuis met de diagnose ACS (NSTEMI & STEMI) en ondergaan een coronair angiogram met CAE in de door het infarct veroorzaakte slagader. CAE wordt gedefinieerd als segmentale of diffuse abnormale dilatatie die meer dan 1,5 keer de diameter van een normaal aangrenzend coronair segment overschrijdt. De definitie van een CAE-casus zal gebaseerd zijn op de mening van twee onafhankelijke interventiecardiologen.

De studie wordt beschouwd als een pilot, omdat er geen gerandomiseerde gecontroleerde studie is uitgevoerd om de werkzaamheid van verschillende soorten antitrombotische regimes bij patiënten met CAE na ACS te vergelijken. Rekening houdend met een power (1-β) van 80%, een alfaniveau van 0,05%, rekening houdend met het aantal voorvallen van ongeveer 5% bij patiënten met orale antistolling versus 33% bij patiënten met dubbele plaatjesaggregatieremmers na 1 jaar follow-up, en uitgaande van 10% verliezen, berekenden de onderzoekers een steekproefomvang van 60 patiënten (30 per arm) voor het onderzoek.

Patiënten worden gescreend op de geschiktheidscriteria tijdens ziekenhuisopname en worden gerandomiseerd met behulp van 4x4 gepermuteerde blokken, na geïnformeerde toestemming. Patiënten en behandelaars zijn niet blind voor de allocatiearm.

Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om gedurende 12 maanden een dagelijkse orale dosis DAPT (acetylsalicylzuur 100 mg en clopidogrel 75 mg) of de combinatie van SAPT (clopidogrel 75 mg) en een lage dosis antistollingsmiddel (rixaroxaban 15 mg) te krijgen. mg). Patiënten zullen gedurende 12 maanden worden gevolgd in 3 vooraf gespecificeerde bezoeken (30 dagen, 6 maanden en 12 maanden na ziekenhuisopname). Bij elk bezoek worden klinische basisgegevens geregistreerd en worden klinische voorvallen (zowel ischemische en hemorragische, als veiligheids- en bijwerkingen) actief gescreend.

De studie heeft 2 co-primaire eindpunten, waaronder (1) werkzaamheid bij de preventie van MACE, gedefinieerd als de combinatie van cardiovasculair overlijden, niet-fataal infarct en herhaalde revascularisatie; en (2) veiligheid bij grote en kleine bloedingen, gedefinieerd als een samenstelling van grote en kleine bloedingen volgens de classificatie van het Bleeding Academic Research Consortium (BARC).

Daarnaast zijn er 3 secundaire eindpunten, waaronder (1) de samenstelling van netto klinisch voordeel gedefinieerd als een samenstelling van cardiovasculair overlijden, niet-fataal infarct, herhaalde revascularisatie en grote en kleine bloedingen volgens de BARC-classificatie; (2) de individuele componenten van de 2 co-primaire eindpunten, en (3) om de fibrinestolseleigenschappen te vergelijken, door de analyse van stolsellysistijd en maximale troebelheid, bij rekrutering en na 6 maanden behandeling.

Andere klinisch relevante variabelen zoals uitgangskarakteristieken, persoonlijke geschiedenis, klinische presentatie, LVEF, hooggevoelig cardiaal troponine, NTproBNP, nierfunctie, interventionele aspecten van de behandeling (zoals plaatsing van een stent, aantal aangetaste vaten, kwantitatieve karakterisering van coronaire angiografie) en andere bijkomende behandelingen zullen ook worden gemeten door het onderzoekspersoneel tijdens indexevenementen en daaropvolgende bezoeken.

Beide co-primaire eindpunten worden geëvalueerd aan de hand van de tijd tot het optreden van de eerste gebeurtenis. De tijd tot het optreden van de primaire uitkomst en de componenten ervan zullen worden geëvalueerd met Kaplan-Meier-schattingen, Log Rank Test en Cox-modellen voor proportioneel gevaar. Als alternatief wordt een analyse op basis van "Win ratio" uitgevoerd. Voor secundaire uitkomsten wordt de chi-kwadraattoets, de T-toets of de Wilcoxon Rank-Summation-toets gebruikt, naargelang het geval.

Er zullen plasmamonsters worden verzameld van patiënten die gerandomiseerd zijn in een groep van antitrombotische therapie om fibrinestolsels te analyseren met speciale aandacht voor het bestuderen van stollingstijd en maximale troebelheid (een maat voor stollingsdichtheid) om de eigenschappen van fibrinestolsels te bepalen die verband houden met klinische resultaten na CAE en ACS. Deze analyse kan aanvullende, surrogaatgegevens opleveren, aangezien de stollingstijd significant in verband is gebracht met een hoger risico op terugkerende ischemische gebeurtenissen op de lange termijn () .