Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von TransCon PTH bei Erwachsenen mit Hypoparathyreoidismus (PaTH Forward)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Probanden mit postoperativer chronischer HP oder autoimmuner, genetischer oder idiopathischer HP für mindestens 26 Wochen.

3. Auf einer stabilen Dosis für mindestens 12 Wochen (oder 4 Wochen bei Natpara ab September 2019) vor dem Screening von:

   • ≥ 0,25 μg zweimal täglich Calcitriol (aktives Vitamin D) oder ≥ 0,5 μg zweimal täglich oder ≥ 1,0 μg täglich Alfacalcidol (aktives Vitamin D) und
   • ≥400 mg BID Calciumcitrat oder -carbonat.

4. Optimierung von Nahrungsergänzungsmitteln vor der Randomisierung, um die Zielwerte zu erreichen von:

   • 25(OH) Vitamin D-Spiegel von 30-70 ng/mL (75-175 pmol/mL) und
   • Magnesiumspiegel im Normbereich und
   • Albumin-korrigierter oder ionisierter Serumkalziumspiegel (sCa) in der unteren Hälfte des Normalbereichs.
5. BMI 17-40 kg/m2 bei Besuch 1.
6. Bei einem Alter von ≤ 25 Jahren röntgenologischer Nachweis des Epiphysenschlusses basierend auf einer Röntgenaufnahme des nicht dominanten Handgelenks und der nicht dominanten Hand.
7. eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 während der Vorführung.
8. Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb der normalen Laborgrenzen innerhalb der 12 Wochen vor Besuch 1; Bei einer Suppressionstherapie gegen Schilddrüsenkrebs muss der TSH-Spiegel ≥ 0,2 μIU/ml betragen.
9. Bei Behandlung mit einer Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie muss die Dosis mindestens 12 Wochen vor Besuch 1 stabil sein.
10. Kann tägliche subkutane Selbstinjektionen des Studienmedikaments über einen vorgefüllten Injektionsstift durchführen (oder eine Injektion durch einen Beauftragten durchführen lassen).
11. Schriftliche, unterschriebene, informierte Zustimmung des Subjekts.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte aktivierende Mutation im Calcium-Sensing-Rezeptor (CaSR)-Gen.
2. Beeinträchtigte Reaktionsfähigkeit auf PTH (Pseudohypoparathyreoidismus), die als PTH-Resistenz gekennzeichnet ist, mit erhöhten PTH-Spiegeln bei Hypokalzämie.
3. Jede andere Krankheit als HP, die den Calciumstoffwechsel oder die Calciumphosphat-Homöostase oder die PTH-Spiegel beeinflussen könnte, wie z. B. aktive Hyperthyreose; Paget-Krankheit; Hypomagnesiämie; Diabetes mellitus Typ 1 oder schlecht eingestellter Diabetes mellitus Typ 2; schwere und chronische Herz-, Leber- oder Nierenerkrankung; Cushing-Syndrom; rheumatoide Arthritis; Multiples Myelom; aktive Pankreatitis; Unterernährung; Rachitis; kürzliche anhaltende Immobilität; aktive Malignität (außer gut differenziertem Schilddrüsenkrebs mit niedrigem Risiko oder Basalzell-Hautkrebs); Nebenschilddrüsenkarzinom innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening; Akromegalie; Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 und 2.
4. Anwendung von Schleifendiuretika, Phosphatbindern (außer Calciumcarbonat/Calciumcitrat), Digoxin, Lithium, Methotrexat oder systemischen Kortikosteroiden (außer Ersatztherapie).
5. Verwendung von Thiazid-Diuretika innerhalb von 4 Wochen vor der 24-Stunden-Urinsammlung des Screenings oder der ersten Dosisanpassung des SOC während des Screenings.
6. Verwendung von PTH-ähnlichen Arzneimitteln (ob im Handel erhältlich oder durch Teilnahme an einer Untersuchungsstudie), einschließlich PTH(1-84), PTH(1-34) oder anderer N-terminaler Fragmente oder Analoga von PTH oder PTH-verwandtem Protein innerhalb von 5 Wochen vor Besuch 1.
7. Verwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie den Kalzium- und Knochenstoffwechsel beeinflussen, wie Calcitonin, Fluoridtabletten (> 0,5 mg/Tag), Strontium oder Cinacalcethydrochlorid innerhalb von 12 Wochen vor Besuch 1.
8. Verwendung von Bisphosphonaten (oral oder IV) oder Denosumab innerhalb von 2 Jahren vor Besuch 1.
9. Nicht-hypokalzämische Anfallsleiden mit einer Vorgeschichte von Anfällen innerhalb von 26 Wochen vor Besuch 1.
10. Erhöhtes Osteosarkom-Risiko, z. B. bei Paget-Krankheit des Knochens oder ungeklärter Erhöhung der alkalischen Phosphatase, offenen Epiphysen, erblichen Erkrankungen, die für Osteosarkom prädisponieren, oder bei Vorgeschichte einer erheblichen externen Strahlen- oder Implantat-Strahlentherapie mit Beteiligung des Skeletts.
11. Schwangere oder stillende Frauen. Hinweis: Für sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter ist während der Studie und für 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung (siehe Anhang 7) erforderlich, und während der gesamten Studie werden Schwangerschaftstests durchgeführt. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden, sind von der Studie ausgeschlossen.
12. Diagnose einer Drogen- oder Alkoholabhängigkeit innerhalb von 3 Jahren vor Besuch 1.
13. Krankheitsprozesse, die die gastrointestinale Absorption beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kurzdarmsyndrom, Darmresektion, Magenbypass, tropische Sprue, aktive Zöliakie, aktive Colitis ulcerosa, Gastroparese, AIRE-Genmutationen mit Malabsorption und aktiver Morbus Crohn.
14. Chronische oder schwere Herzerkrankung innerhalb von 26 Wochen vor Besuch 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, QTcF > 430 ms (Männer) oder > 450 ms (Frauen), schwere oder unkontrollierte Arrhythmien, Bradykardie (Ruheherzfrequenz).
15. Zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 5 Jahren vor Besuch 1.
16. Vorgeschichte von Nierenkoliken oder akuter Gicht innerhalb von 52 Wochen vor Besuch 1.
17. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der es nach Ansicht des Prüfarztes unwahrscheinlich macht, dass der Proband die Studie vollständig abschließt, oder ein Zustand, der ein unangemessenes Risiko durch das Prüfprodukt oder die Verfahren darstellt, einschließlich behandelter bösartiger Erkrankungen, die wahrscheinlich innerhalb von ungefähr 1 -jährige Versuchsdauer.
18. Bekannte Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber PTH oder einem der sonstigen Bestandteile.
19. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, bei der der Erhalt des Prüfpräparats oder -geräts innerhalb von 8 Wochen (oder mindestens dem 5,5-fachen der Halbwertszeit des Prüfpräparats) vor Besuch 1 erfolgte.
20. Wahrscheinlich nicht konform in Bezug auf die Durchführung von Gerichtsverfahren.