Eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirkung von Itraconazol auf pathologische vollständige Ansprechraten bei resektablem Speiseröhrenkrebs

Speiseröhrenkrebs hat eine hohe Inzidenzrate in den Vereinigten Staaten, und es werden neue Ansätze zur Verbesserung seiner Behandlung untersucht. Itraconazol, ein 1992 von der FDA zugelassenes Antimykotikum, hemmt nachweislich die Signalwege Hedgehog (Hh), AKT und VEGFR2, die bei Speiseröhrenkrebs hochreguliert sind und das Tumorwachstum fördern. In dieser Studie wird untersucht, ob die Anwendung von Itraconazol zu einer um mindestens 15 % erhöhten Rate an pathologischer vollständiger Remission (pathCR) im Vergleich zu Propensity-Score-abgeglichenen Kontrollpatienten mit Ösophagus- oder gastroösophagealem Übergang (GEJ)-Krebs führt. Die Prüfärzte werden 78 Patienten mit Ösophagus- oder GEJ-Krebs aufnehmen, die sich einer standardmäßigen Inszenierung mit PET/CT und endoskopischem Ultraschall (EUS) unterziehen. Wenn keine Fernmetastasen gefunden werden, erhalten die Patienten 2 Wochen lang orales Itraconazol, bevor sie mit der neoadjuvanten Radiochemotherapie beginnen. Nach Abschluss der Radiochemotherapie erhalten die Patienten orales Itraconazol für 6-8 Wochen. Unerwünschte Wirkungen von Itraconazol werden überwacht und die Arzneimittelspiegel werden während der Klinikbesuche ermittelt. Wenn das Standard-Restaging-PET/CT nach neoadjuvanter Radiochemotherapie keine neuen Metastasen zeigt, werden die Patienten nach Rücksprache mit ihrem Ärzteteam einer Ösophagektomie unterzogen. Proben von normalem Ösophagusgewebe werden auf das Vorhandensein von Itraconazol und seinem Metaboliten analysiert, um festzustellen, ob die Patienten mit der Einnahme des Studienmedikaments einverstanden waren. Das verbleibende Tumorgewebe wird auf den Status der Hh-, AKT- und VEGFR2-Wege untersucht, wobei Vergleiche mit Biopsien vor der Behandlung angestellt werden. Der abschließende Pathologiebericht gibt an, ob der Patient pathCR erreicht hat. Da Hh-, AKT- und angiogene Signalwege als Reaktion auf eine Chemobestrahlung hochreguliert werden können, glauben die Forscher, dass die Verabreichung von Itraconazol um eine Chemobestrahlung herum zu höheren pathCR-Raten führen wird. Dies wiederum sollte in der Lage sein, die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit Ösophagus- und GEJ-Krebs zu verbessern. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Korrelation von Arzneimittelspiegeln und molekularem Signalwegstatus mit pathCR, die Bestimmung eines genomischen Profils, das das Ansprechen auf die Behandlung vorhersagt, und die Bewertung von ctDNA und Exosomen als zusätzliche Marker für das Ansprechen auf die Behandlung.