Leucettinib-21 erstmals am Menschen, Phase 1 bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Down-Syndrom und Alzheimer-Krankheit (LEUCETTA)

Einschlusskriterien für Teil 1, 2 und 3:

1. Gesunder Mann im Alter von 18 bis einschließlich 45 Jahren;
2. Muss zustimmen, die Verhütungsanforderungen einzuhalten: Verwendung eines Kondoms durch den männlichen Probanden sowie eine wirksame Verhütungsmethode für den Partner im gebärfähigen Alter ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zu 4 Monate nach der letzten IMP-Verabreichung. Hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung wie kombinierte hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal, transdermal), hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs (oral, injizierbar, implantierbar), Intrauterinpessaren (IUPs), intrauterin Hormon-Releasing-System (IUS), bilateraler Tubenverschluss, echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt);
3. Nichtraucher oder Raucher von nicht mehr als 5 Zigaretten pro Tag;
4. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,5 und 28,0 (kg/m2) inklusive, mit einem Körpergewicht zwischen 60 und 100 kg inklusive, beim Screening und am Tag -1;
5. Gilt nach einer umfassenden klinischen Beurteilung (ausführliche Anamnese und vollständige körperliche Untersuchung) als gesund;

6. Normaler Blutdruck (BP), Sauerstoffsättigung und Herzfrequenz (HF) beim Screening-Besuch nach 10 Minuten in Rückenlage:

   • 95 mmHg ≤ systolischer Blutdruck (SBP) ≤ 140 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ Diastolischer Blutdruck (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 45 Schläge pro Minute ≤ Herzfrequenz ≤ 90 Schläge pro Minute,
   • Oder von Ermittlern als NCs betrachtet;

7. Normale EKG-Aufzeichnung auf einem 12-Kanal-EKG beim Screening-Besuch:

   • 120 ≤ PR < 210 ms,
   • QRS < 120 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms für Männer,
   • Keine Anzeichen einer Störung des Sinusautomatismus,
   • Oder von Ermittlern als NCs betrachtet;
8. Laborparameter im normalen Laborbereich (Hämatologie, Hämostase- und Blutbiochemietests, Urinanalyse). Einzelne Werte außerhalb des Normalbereichs können akzeptiert werden, wenn sie vom Prüfer als klinisch nicht relevant beurteilt werden.
9. Normale Ernährungsgewohnheiten;
10. Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor der Auswahl;
11. Durch das Krankenversicherungssystem abgedeckt und/oder in Übereinstimmung mit den Empfehlungen des geltenden nationalen Rechts in Bezug auf biomedizinische Forschung.

Nichteinschlusskriterien für Teile 1, 2 und 3:

1. Jegliche Vorgeschichte oder das Vorhandensein von Herz-Kreislauf-, Lungen-, Magen-Darm-, Leber-, Nieren-, Stoffwechsel-, hämatologischen, neurologischen, psychiatrischen, systemischen, infektiösen, endokrinen, immunologischen, dermatologischen und/oder relevanten Krankheiten;
2. Vorliegen oder Vorgeschichte einer Arzneimittelüberempfindlichkeit oder einer allergischen Erkrankung, die von einem Arzt diagnostiziert und behandelt wurde;
3. Symptomatische Hypotonie unabhängig vom Blutdruckabfall oder asymptomatische posturale Hypotonie, definiert durch einen Abfall des SBP von mindestens 20 mmHg oder des DBP von mindestens 10 mmHg innerhalb von zwei Minuten nach dem Wechsel von der Rücken- in die Stehposition;
4. Positiver Urin-Drogentest oder Alkoholtest beim Screening oder am Tag -1;
5. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs) oder Anti-Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder positive Ergebnisse für Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) 1 oder 2;
6. Klinische Symptome mit Verdacht auf eine akute Infektionskrankheit innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
7. Jegliche Medikamenteneinnahme (außer Paracetamol) im Monat vor der ersten Verabreichung;
8. Vorgeschichte oder Vorliegen von Drogen- oder Alkoholmissbrauch (Alkoholkonsum > 40 Gramm/Tag);
9. Blutspende (auch im Rahmen einer klinischen Studie) in den 2 Monaten vor der Verabreichung;
10. Vollnarkose in den 3 Monaten vor der Verabreichung;
11. Unfähigkeit, auf intensive Muskelanstrengungen zu verzichten;
12. Keine Kontaktmöglichkeit im Notfall;
13. Übermäßiger Konsum von Getränken auf Xanthinbasis (>4 Tassen oder Gläser/Tag);
14. Proband, der nach Einschätzung des Prüfarztes während der Studie wahrscheinlich nicht konform oder unkooperativ ist oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht kooperieren kann;
15. Personen, denen die Freiheit durch gerichtliche oder behördliche Entscheidung entzogen wurde; Personen unter psychiatrischer Zwangsbehandlung; Erwachsene unter Rechtsschutz (Vormundschaft/Treuhandschaft); Personen unter gerichtlichem Schutz;
16. Proband im Ausschlusszeitraum einer früheren Studie und innerhalb von weniger als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten nach der letzten Verabreichung eines experimentellen Arzneimittels;
17. Administrative oder rechtliche Aufsicht;
18. Proband, der für seine Teilnahme an biomedizinischer Forschung in den letzten 12 Monaten mehr als 6000 Euro als Entschädigung erhalten würde, einschließlich der Entschädigungen für die vorliegende Studie.

Haupteinschlusskriterien für Teil 4:

1. Männliche Personen mit Down-Syndrom und Alzheimer-Krankheit
2. Muss zustimmen, die Verhütungsvorschriften einzuhalten
3. Nichtraucher oder Raucher von nicht mehr als 5 Zigaretten pro Tag;
4. Der Patient und/oder seine gesetzlichen Vertreter (falls zutreffend) sind in der Lage, vor Beginn einer studienbezogenen Aktivität nach Einschätzung des Prüfarztes eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und diese zu verstehen.
5. Der Patient ist in der Lage, vollständig an der Studie teilzunehmen, die Amtssprache des Landes, in dem er lebt, ausreichend zu beherrschen und in der Lage zu sein, Studienauswertungen zuverlässig vorzunehmen;
6. Blutdruck (BP), Sauerstoffsättigung und Herzfrequenz (HF) beim Screening-Besuch nach 10 Minuten in Rückenlage wurden laut Bevölkerung als normal angesehen oder von den Forschern als klinisch nicht relevant beurteilt;
7. Die EKG-Aufzeichnung auf einem 12-Kanal-EKG beim Screening-Besuch wurde von der Bevölkerung als normal angesehen oder von den Prüfärzten als klinisch nicht relevant eingestuft.
8. Laborparameter im normalen Laborbereich (Hämatologie, Hämostase- und Blutbiochemietests, Urinanalyse). Einzelne Werte außerhalb des Normalbereichs können akzeptiert werden, wenn sie vom Prüfarzt entsprechend der Population als klinisch nicht relevant beurteilt werden.
9. Durch das Krankenversicherungssystem abgedeckt und/oder in Übereinstimmung mit den Empfehlungen des geltenden nationalen Rechts in Bezug auf biomedizinische Forschung;
10. Anwesenheit einer begleitenden Pflegekraft am Ende der Studie.

Hauptausschlusskriterien für Teil 4: :

1. Jegliche relevante Vorgeschichte oder das Vorliegen erheblicher Krankheiten, die die Beurteilung gemäß der Bevölkerung beeinträchtigen würden, mit Ausnahme einer stabilisierten Pathologie mit begleitender Behandlung über mehr als 3 Monate und bekannt aus der Krankengeschichte;
2. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes als nicht in der Lage galten, die Studienbewertungen abzuschließen;
3. Krebsgeschichte in den letzten 5 Jahren;
4. Vorgeschichte einer entzündlichen Erkrankung mit möglicher Beteiligung des Zentralnervensystems;
5. Positiver Urin-Drogentest oder Alkoholtest beim Screening oder am Tag -1;
6. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs) oder Anti-Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder positive Ergebnisse für Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) 1 oder 2;