Allogene TRAC-Locus-inserierte CD19-Targeting-STAR-T-Zelltherapie in r/r B-NHL

Einschlusskriterien:

1. Alter 18–75 (einschließlich).

2. Patienten mit histologisch bestätigtem CD19-positivem B-Zell-NHL, einschließlich der folgenden von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 definierten Typen:

   • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, sofern nicht anders angegeben (DLBCL-NOS), einschließlich aktiviertem B-Zell-Typ (ABC) / Keimzentrum-B-Zell-Typ (GCB);
   • Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL);
   • Transformiertes follikuläres Lymphom (TFL);
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen (HGBCL);
   • Follikuläres Lymphom (FL);
   • Mantelzelllymphom (MCL) [pathologisch bestätigt, mit Dokumentation monoklonaler B-Zellen, die eine Chromosomentranslokation t(11;14)(q13;q32) aufweisen und/oder Cyclin D1 überexprimieren];
   • Marginalzonenlymphom (MZL), einschließlich Knoten- oder Milzrandzonen-B-Zell-Lymphom und MALT-Lymphom (Mukosa-assoziiertes Lymphgewebe).

3. Rückfall nach Behandlung mit ≥2 systemischen Therapielinien bei allen oben genannten Krankheitstypen oder refraktäre Erkrankung bei aggressiven Typen (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL und HGBCL). Als Rückfallerkrankung bezeichnet man ein Fortschreiten der Erkrankung nach der letzten Therapie. Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als keine CR gegenüber der Erstlinientherapie:

   • Bewertung der Parkinson-Krankheit (nie erreichtes Ansprechen oder SD) nach Standard-Erstlinienbehandlung oder
   • SD als bestes Ansprechen nach mindestens 4 Zyklen Erstlinientherapie (z. B. 4 Zyklen R-CHOP) oder
   • PR als bestes Ansprechen nach mindestens 6 Zyklen und durch Biopsie nachgewiesener Resterkrankung oder Krankheitsprogression ≤ 6 Monate Therapie, oder
   • Refraktäre postautologe Stammzelltransplantation (ASCT): i. Krankheitsprogression oder Rückfall nach weniger als 12 Monaten ASCT (bei Personen mit Rückfall muss ein durch Biopsie nachgewiesenes Wiederauftreten vorliegen); ii. Wenn nach der ASCT eine Salvage-Therapie durchgeführt wird, darf die Person auf die letzte Therapielinie nicht angesprochen haben oder einen Rückfall erlitten haben.

4. Einzelpersonen müssen zuvor eine angemessene Therapie erhalten haben:

   Bei MCL muss die vorherige Therapie Folgendes umfassen:

   • Anthracyclin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie und
   • Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (es sei denn, der Prüfer stellt fest, dass der Tumor CD20-negativ ist) und
   • Bruton-Tyrosinkinaseinhibitor (BTKi)

   Bei anderen Formen muss die vorherige Therapie Folgendes umfassen:

   • Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (es sei denn, der Prüfer stellt fest, dass der Tumor CD20-negativ ist) und
   • Anthracyclinhaltiges Chemotherapieschema.

   Bei Personen mit TFL muss nach der Umwandlung in DLBCL ein Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung vorliegen.

5. Die geschätzte Überlebenszeit beträgt über 3 Monate.
6. Der Wert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) liegt bei 0-2.
7. Gemäss Lugano-Response-Kriterien 2014 sollte mindestens ein auswertbarer Tumorherd vorliegen. Der auswertbare Tumorherd wurde definiert als der längste Durchmesser des intranodalen Herdes > 1,5 cm, der längste Durchmesser des extranodalen Herdes > 1,0 cm, ermittelt durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT).
8. Die Probanden müssen bereit sein, sich entweder einer exzidierten Lymphknoten- oder Gewebebiopsie mit großen Nadeln zu unterziehen oder einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblock oder frisch geschnittene, ungefärbte Objektträger bereitzustellen.

9. Funktionen wichtiger Organe erfüllen folgende Anforderungen:

   • Die Echokardiographie zeigte eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥ 50 %;
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN) oder endogene Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel);
   • Gesamtbilirubin ≤1,5× ULN;
   • Lungenfunktion: Dyspnoe ≤CTCAE Grad 1 und Sauerstoffsättigung des Blutes (SaO2) ≥91 % in der Raumluftumgebung.
10. Blutuntersuchung: Hämoglobin (Hgb) ≥ 80 g/L, Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 × 10 ^ 9/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 10 ^ 9/L. Ausgenommen ist eine Knochenmarkinfiltration. Es ist nicht erlaubt, durch Wachstumsfaktoreingriffe normale Werte zu erreichen.
11. Schwangerschaftstests für Frauen im gebärfähigen Alter müssen negativ sein; Sowohl Männer als auch Frauen stimmten zu, während der Behandlung und im darauffolgenden Jahr eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
12. Toxizität aufgrund einer früheren Antitumortherapie ≤ Grad 1 (gemäß CTCAE Version 5.0) oder auf einem akzeptablen Niveau der Einschluss-/Ausschlusskriterien (andere Toxizitäten wie Alopezie und Vitiligo, die nach Ansicht des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Probanden darstellen).
13. Keine offensichtlichen Erbkrankheiten.
14. Kann die Anforderungen und Belange der Studie verstehen und ist bereit, bei Bedarf an der klinischen Forschung teilzunehmen.
15. Die Einverständniserklärung muss unterschrieben werden.

Ausschlusskriterien:

1. Während des Screening-Zeitraums kam es zu einer Invasion des Zentralnervensystems (ZNS) oder es gab in der Vorgeschichte klinisch bedeutsame ZNS-Erkrankungen wie Epilepsie und zerebrovaskuläre Erkrankungen.
2. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder die einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung und im darauffolgenden Jahr nicht zustimmen.
3. Vorgeschichte einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
4. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die nicht in Remission waren.
5. Patienten mit primärer Immunschwäche oder Autoimmunerkrankungen, die eine immunsuppressive Therapie benötigen.
6. Erhielt innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung eine Strahlentherapie.
7. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung Immuntherapeutika wie Anti-PD-1-Antikörper, Anti-Programmed-Death-Ligand-1-Antikörper (PD-L1), CD19/CD3-bispezifischen Antikörper usw. erhalten.
8. Bestätigter Beweis, der eine positive Anti-CD19-scFv-Reaktion im Patientenserum zeigt.
9. Vorherige zielgerichtete CD19-Therapie.
10. Vorherige CAR-T-Therapie oder andere genetisch veränderte T-Zelltherapie.
11. Vorhandensein von DSA, das gegen STAR-T-Zellen gerichtet ist.
12. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung an anderen klinischen Studien teilgenommen haben.
13. Unkontrollierte Infektionskrankheiten oder andere schwere Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen [z. B. eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eine akute oder chronische aktive Hepatitis B (HBV) oder C (HCV)-Infektion], Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder die nach Einschätzung des behandelnden Arztes ein unvorhersehbares Risiko darstellen.
14. Das Vorhandensein unkontrollierbarer seröser Membranflüssigkeit, wie z. B. massiver Pleuraerguss oder Aszites.
15. Eine Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
16. Innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung kam es zu einer größeren Operation oder einem Trauma, oder die schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden nicht behoben.
17. Vorgeschichte von Allergien gegen einen der Inhaltsstoffe in Zellprodukten.
18. Zustände, bei denen eine bekannte psychische oder körperliche Erkrankung die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigt oder die Ergebnisse oder die Interpretation der Ergebnisse stört und nach Ansicht des therapeutischen Prüfers den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.
19. Es besteht die Möglichkeit, dass das Urteil des Forschers die gesamte Studienteilnahme beeinträchtigt. Situationen, in denen ein erhebliches Risiko für das Subjekt besteht; Oder stört die Interpretation von Forschungsdaten.
20. Unfähigkeit zu verstehen oder mangelnde Bereitschaft, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
21. Forscher glauben, dass andere Gründe für klinische Studien nicht geeignet sind.