Allogene TRAC Locus-geïnsereerde CD19-gerichte STAR T-celtherapie in r/r B-NHL

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-75 (inclusief).

2. Patiënten met histologisch bevestigde CD19-positieve B-cel NHL, waaronder de volgende typen gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2016:

   • Diffuus grootcellig B-cellymfoom niet anders gespecificeerd (DLBCL-NOS), inclusief geactiveerd B-celtype (ABC) / kiemcentrum B-celtype (GCB);
   • Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom (PMBCL);
   • Getransformeerd folliculair lymfoom (TFL);
   • Hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herschikkingen (HGBCL);
   • Folliculair lymfoom (FL);
   • Mantelcellymfoom (MCL) [pathologisch bevestigd, met documentatie van monoklonale B-cellen die een chromosoomtranslocatie t(11;14)(q13;q32) hebben en/of cycline D1 tot overexpressie brengen];
   • Marginaal zonelymfoom (MZL), inclusief B-cellymfoom in de marginale zone van de knoop of milt en mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) lymfoom.

3. Terugval na behandeling met ≥2 lijnen systemische therapie voor alle bovengenoemde ziektetypen, of refractaire ziekte voor agressieve typen (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL en HGBCL). Terugvalziekte wordt gedefinieerd als ziekteprogressie na de laatste behandeling. Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als geen CR bij eerstelijnstherapie:

   • Evaluatie van PD (nooit respons of SD bereikt) na standaard eerstelijnsbehandeling, of
   • SD als beste respons na ten minste 4 cycli eerstelijnstherapie (bijv. 4 cycli R-CHOP), of
   • PR als beste respons na ten minste 6 cycli en door biopsie bewezen resterende ziekte of ziekteprogressie ≤ 6 maanden behandeling, of
   • Refractaire post-autologe stamceltransplantatie (ASCT): i. Ziekteprogressie of recidivering minder dan of gelijk aan 12 maanden ASCT (er moet een biopsie bewezen recidief hebben bij recidiverende personen); ii. Als er na ASCT salvagetherapie wordt gegeven, moet het individu geen reactie hebben gehad op of een terugval hebben gehad na de laatste therapielijn.

4. Individuen moeten voorafgaande adequate therapie hebben gekregen:

   Voor MCL moet de voorafgaande therapie het volgende omvatten:

   • Anthracycline of bendamustine-bevattende chemotherapie en
   • Monoklonaal anti-CD20-antilichaam (tenzij de onderzoeker bepaalt dat de tumor CD20-negatief is) en
   • Bruton-tyrosinekinaseremmer (BTKi)

   Voor andere typen moet de voorafgaande therapie het volgende omvatten:

   • Monoklonaal anti-CD20-antilichaam (tenzij de onderzoeker bepaalt dat de tumor CD20-negatief is) en
   • Anthracycline-bevattend chemotherapieregime.

   Een individu met TFL moet een terugval of een refractaire ziekte hebben na transformatie naar DLBCL.

5. De geschatte overlevingstijd is meer dan 3 maanden.
6. De score van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0-2.
7. Volgens de Lugano-responscriteria uit 2014 moet er ten minste één evalueerbare tumorfocus zijn. Evalueerbare tumorfocus werd gedefinieerd als die met de langste diameter van intranodale focus> 1,5 cm, de langste diameter van extranodale focus> 1,0 cm, beoordeeld door computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
8. De proefpersonen moeten bereid zijn een biopsie van de lymfeklieren of het weefsel te ondergaan, of een biopsie van de lymfeklieren of het weefsel met een grote naald, of een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok of vers gesneden ongekleurde objectglaasjes.

9. Functies van belangrijke organen voldoen aan de volgende eisen:

   • Echocardiografie toonde een linkerventrikelejectiefractie aan van ≥50%;
   • Serumcreatinine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal bereik (ULN) of endogene creatinineklaring ≥45 ml/min (cockcroft-gault-formule);
   • Totaal bilirubine ≤1,5× ULN;
   • Longfunctie: ≤CTCAE graad 1 kortademigheid en zuurstofverzadiging van het bloed (SaO2) ≥91% in binnenluchtomgeving.
10. Bloedroutine: hemoglobine (Hgb) ≥ 80 g/l, aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1 × 10 ^ 9/l, aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 × 10 ^ 9/l. Met uitzondering van wanneer er sprake is van beenmerginfiltratie. Het is niet toegestaan ​​normale waarden te verkrijgen door middel van groeifactorinterventie.
11. Zwangerschapstests voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten negatief zijn; Zowel mannen als vrouwen stemden ermee in effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende het daaropvolgende jaar.
12. Toxiciteit van eerdere antitumortherapie ≤ graad 1 (volgens CTCAE versie 5.0) of tot een aanvaardbaar niveau van inclusie-/exclusiecriteria (andere toxiciteiten zoals alopecia en vitiligo die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico voor de proefpersoon opleveren).
13. Geen duidelijke erfelijke ziekten.
14. In staat om de vereisten en zaken van het onderzoek te begrijpen, en bereid om indien nodig deel te nemen aan klinisch onderzoek.
15. Geïnformeerde toestemming moet worden ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

1. Tijdens de screeningsperiode was er sprake van invasie van het centrale zenuwstelsel (CZS) of een voorgeschiedenis van klinisch significante ziekten van het centrale zenuwstelsel, zoals epilepsie en cerebrovasculaire ziekten.
2. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of die er niet mee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende het daaropvolgende jaar.
3. Geschiedenis van allogene hematopoietische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.
4. Geschiedenis van andere maligniteiten die niet in remissie zijn geweest.
5. Patiënten met primaire immunodeficiëntie of auto-immuunziekten die immunosuppressieve therapie vereisen.
6. Radiotherapie ontvangen binnen 3 maanden vóór inschrijving.
7. Geneesmiddelen voor immunotherapie ontvangen binnen 4 weken vóór inschrijving, zoals anti-PD-1-antilichaam, anti-geprogrammeerde doodsligand 1 (PD-L1)-antilichaam, CD19/CD3-bispecifiek antilichaam, enzovoort.
8. Bevestigd bewijs dat de positieve werking van de anti-CD19 scFv-reactie in patiëntenserum aantoont.
9. Eerdere gerichte CD19-therapie.
10. Eerdere CAR-T-therapie of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapie.
11. Aanwezigheid van DSA gericht tegen STAR T-cellen.
12. Patiënten die binnen 4 weken vóór inschrijving aan andere klinische onderzoeken hebben deelgenomen.
13. Ongecontroleerde infectieziekten of andere ernstige ziekten, inclusief maar niet beperkt tot infecties [bijv. infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of acute of chronische actieve hepatitis B (HBV) of C (HCV) infectie], congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, aritmieën of die naar het oordeel van de behandelend arts een onvoorspelbaar risico vormen.
14. De aanwezigheid van oncontroleerbaar sereus membraanvocht, zoals massale pleurale effusie of ascites.
15. Een voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniale bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
16. Een grote operatie of trauma vond plaats binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving, of de belangrijkste bijwerkingen zijn niet hersteld.
17. Geschiedenis van allergieën voor een van de ingrediënten in celproducten.
18. Omstandigheden waarin een bekende geestelijke of lichamelijke ziekte de medewerking aan de vereisten van het onderzoek verstoort of de resultaten of de interpretatie van de resultaten verstoort en, naar de mening van de therapeutische onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.
19. Er bestaat de situatie dat het oordeel van de onderzoeker de gehele deelname aan het onderzoek zal beïnvloeden; Situaties waarin er een aanzienlijk risico bestaat voor de proefpersoon; Of interfereert met de interpretatie van onderzoeksgegevens.
20. Onvermogen om het te begrijpen of onwil om geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
21. Onderzoekers zijn van mening dat andere redenen niet geschikt zijn voor klinische onderzoeken.