Terapia com células T STAR T direcionadas a CD19 inseridas no locus TRAC alogênico em r/r B-NHL

Critério de inclusão:

1. Idade 18-75 (inclusive).

2. Pacientes com LNH de células B positivo para CD19 confirmado histologicamente, incluindo os seguintes tipos definidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) 2016:

   • Linfoma difuso de grandes células B não especificado de outra forma (DLBCL-NOS), incluindo tipo de células B ativadas (ABC) / tipo de células B de centro germinativo (GCB);
   • Linfoma primário de grandes células B do mediastino (tímico) (PMBCL);
   • Linfoma folicular transformado (TFL);
   • Linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6 (HGBCL);
   • Linfoma folicular (FL);
   • Linfoma de células do manto (MCL) [confirmado patologicamente, com documentação de células B monoclonais que apresentam translocação cromossômica t(11;14)(q13;q32) e/ou superexpressa ciclina D1];
   • Linfoma de zona marginal (MZL), incluindo linfoma de células B da zona marginal nodal ou esplênica e linfoma de tecido linfóide associado à mucosa (MALT).

3. Recaída após tratamento com terapia sistêmica ≥2 linhas para todos os tipos de doença acima, ou doença refratária para tipos agressivos (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL e HGBCL). A doença recidivante é definida como progressão da doença após o último regime. A doença refratária é definida como ausência de RC à terapia de primeira linha:

   • Avaliação de DP (nunca atingiu resposta ou SD) após tratamento padrão de primeira linha, ou
   • SD como melhor resposta após pelo menos 4 ciclos de terapia de primeira linha (por exemplo, 4 ciclos de R-CHOP), ou
   • RP como melhor resposta após pelo menos 6 ciclos e doença residual comprovada por biópsia ou progressão da doença ≤ 6 meses de terapia, ou
   • Transplante refratário de células-tronco pós-autólogas (ASCT): i. Progressão da doença ou recidiva menor ou igual a 12 meses de ASCT (deve ter recorrência comprovada por biópsia em indivíduos recidivados); ii. Se a terapia de resgate for administrada após o TACT, o indivíduo não deve ter tido resposta ou recidiva após a última linha de terapia.

4. Os indivíduos devem ter recebido terapia prévia adequada:

   Para MCL, a terapia anterior deve incluir:

   • Quimioterapia contendo antraciclina ou bendamustina e
   • Anticorpo monoclonal anti-CD20 (a menos que o investigador determine que o tumor é negativo para CD20) e
   • Inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTKi)

   Para outros tipos, a terapia prévia deve incluir:

   • Anticorpo monoclonal anti-CD20 (a menos que o investigador determine que o tumor é negativo para CD20) e
   • Regime de quimioterapia contendo antraciclina.

   Para indivíduo com TFL deve haver recidiva ou doença refratária após transformação para DLBCL.

5. O tempo de sobrevivência estimado é superior a 3 meses.
6. A pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é 0-2.
7. De acordo com os critérios de resposta de Lugano de 2014, deve haver pelo menos um foco tumoral avaliável. O foco tumoral avaliável foi definido como aquele com o maior diâmetro do foco intranodal > 1,5 cm, o maior diâmetro do foco extranodal > 1,0 cm avaliado por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM).
8. Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter a um linfonodo excisado ou com agulha grande ou biópsia de tecido, ou fornecer bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou lâminas não coradas recém-cortadas.

9. As funções de órgãos importantes atendem aos seguintes requisitos:

   • A ecocardiografia mostrou fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× limite superior da faixa normal (LSN) ou depuração de creatinina endógena ≥45mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
   • Bilirrubina total ≤1,5× LSN;
   • Função pulmonar: dispneia ≤CTCAE grau 1 e saturação de oxigênio no sangue (SaO2) ≥91% em ambiente interno.
10. Rotina sanguínea: hemoglobina (Hgb) ≥ 80g/L, contagem de neutrófilos (ANC) ≥ 1 × 10 ^ 9/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10 ^ 9/L. Excluindo quando há infiltração de medula óssea. Não é permitida a obtenção de valores normais através da intervenção do fator de crescimento.
11. Os testes de gravidez para mulheres em idade fértil serão negativos; Tanto homens como mulheres concordaram em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante o ano subsequente.
12. Toxicidade de terapia antitumoral anterior ≤ grau 1 (de acordo com CTCAE versão 5.0) ou a um nível aceitável de critérios de inclusão/exclusão (outras toxicidades, como alopecia e vitiligo, consideradas pelo investigador como não representando risco de segurança para o sujeito).
13. Sem doenças hereditárias óbvias.
14. Capaz de compreender os requisitos e questões do estudo e disposto a participar de pesquisas clínicas conforme necessário.
15. O consentimento informado deve ser assinado.

Critério de exclusão:

1. Durante o período de triagem, houve invasão do sistema nervoso central (SNC) ou história de doenças do SNC clinicamente significativas, como epilepsia e doenças cerebrovasculares.
2. Mulheres grávidas ou amamentando, ou que não concordam em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante o 1 ano subsequente.
3. História de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos.
4. História de outras doenças malignas que não estiveram em remissão.
5. Pacientes com imunodeficiência primária ou doenças autoimunes que necessitam de terapia imunossupressora.
6. Recebeu radioterapia 3 meses antes da inscrição.
7. Recebeu medicamentos de imunoterapia 4 semanas antes da inscrição, como anticorpo anti-PD-1, anticorpo antiligante de morte programada 1 (PD-L1), anticorpo biespecífico CD19/CD3 e assim por diante.
8. Evidência confirmada mostrando positividade da reação scFv anti-CD19 no soro do paciente.
9. Terapia direcionada anterior para CD19.
10. Terapia anterior CAR-T ou outra terapia com células T geneticamente modificadas.
11. Presença de DSA dirigido contra células T STAR.
12. Pacientes que participaram de outros ensaios clínicos nas 4 semanas anteriores à inscrição.
13. Doenças infecciosas não controladas ou outras doenças graves, incluindo, entre outras, infecções [por exemplo, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção aguda ou crônica por hepatite B (HBV) ou C (HCV) ativa], insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, arritmias , ou que representem um risco imprevisível na opinião do médico assistente.
14. Presença de líquido incontrolável na membrana serosa, como derrame pleural maciço ou ascite.
15. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 3 meses anteriores à inscrição.
16. Grande cirurgia ou trauma ocorreu dentro de 28 dias antes da inscrição, ou os principais efeitos colaterais não foram recuperados.
17. História de alergia a qualquer um dos ingredientes dos produtos celulares.
18. Condições nas quais uma doença mental ou física conhecida interfere na cooperação com os requisitos do estudo ou perturba os resultados ou a interpretação dos resultados e, na opinião do investigador terapêutico, torna o paciente inapto para participar do estudo.
19. Existe a situação em que o julgamento do pesquisador irá interferir em toda a participação no estudo; Situações onde exista risco significativo para o sujeito; Ou interfere na interpretação dos dados da pesquisa.
20. Incapacidade de compreender ou falta de vontade de assinar o consentimento informado.
21. Os pesquisadores acreditam que outras razões não são adequadas para ensaios clínicos.