Terapia alogénica de células T STAR dirigida a CD19 con inserción de locus TRAC en r/r B-NHL

Criterios de inclusión:

1. Edad 18-75 (inclusive).

2. Pacientes con LNH de células B CD19 positivo confirmado histológicamente, incluidos los siguientes tipos definidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2016:

   • Linfoma difuso de células B grandes no especificado de otra manera (DLBCL-NOS), incluido el tipo de células B activadas (ABC)/tipo de células B del centro germinal (GCB);
   • Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes (PMBCL);
   • Linfoma folicular transformado (TFL);
   • Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos MYC y BCL2 y/o BCL6 (HGBCL);
   • Linfoma folicular (FL);
   • Linfoma de células del manto (MCL) [patológicamente confirmado, con documentación de células B monoclonales que tienen una translocación cromosómica t(11;14)(q13;q32) y/o sobreexpresan ciclina D1];
   • Linfoma de la zona marginal (MZL), incluido el linfoma de células B de la zona marginal ganglionar o esplénica y el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT).

3. Recaída después del tratamiento con ≥2 líneas de terapia sistémica para todos los tipos de enfermedades anteriores, o enfermedad refractaria para los tipos agresivos (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL y HGBCL). La enfermedad de recaída se define como la progresión de la enfermedad después del último régimen. La enfermedad refractaria se define como la ausencia de RC al tratamiento de primera línea:

   • Evaluación de EP (nunca se alcanzó respuesta o SD) después del tratamiento estándar de primera línea, o
   • SD como mejor respuesta después de al menos 4 ciclos de terapia de primera línea (p. ej., 4 ciclos de R-CHOP), o
   • PR como mejor respuesta después de al menos 6 ciclos y enfermedad residual comprobada por biopsia o progresión de la enfermedad ≤ 6 meses de tratamiento, o
   • Post-trasplante autólogo de células madre (ASCT) refractario: i. Progresión de la enfermedad o recaída menor o igual a 12 meses de ASCT (debe tener recurrencia comprobada por biopsia en individuos con recaída); ii. Si se administra terapia de rescate después del ASCT, el individuo no debe haber tenido respuesta o haber recaído después de la última línea de terapia.

4. Las personas deben haber recibido una terapia previa adecuada:

   Para MCL, la terapia previa debe haber incluido:

   • Quimioterapia con antraciclinas o bendamustina y
   • Anticuerpo monoclonal anti-CD20 (a menos que el investigador determine que el tumor es CD20 negativo) y
   • Inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi)

   Para otros tipos, la terapia previa debe haber incluido:

   • Anticuerpo monoclonal anti-CD20 (a menos que el investigador determine que el tumor es CD20 negativo) y
   • Régimen de quimioterapia que contiene antraciclinas.

   El individuo con TFL debe tener una recaída o una enfermedad refractaria después de la transformación a DLBCL.

5. El tiempo de supervivencia estimado es de más de 3 meses.
6. La puntuación del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) es 0-2.
7. Según los criterios de respuesta de Lugano de 2014, debería haber al menos un foco tumoral evaluable. El foco tumoral evaluable se definió como aquel con el diámetro más largo del foco intraganglionar > 1,5 cm, el diámetro más largo del foco extraganglionar > 1,0 cm evaluado mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (IRM).
8. Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de tejido o ganglio linfático extirpado o con aguja grande, o proporcionar un bloque de tejido tumoral fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) o portaobjetos sin teñir recién cortados.

9. Las funciones de órganos importantes cumplen los siguientes requisitos:

   • La ecocardiografía mostró una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%;
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× límite superior del rango normal (LSN) o aclaramiento de creatinina endógena ≥45 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN;
   • Función pulmonar: ≤CTCAE grado 1, disnea y saturación de oxígeno en sangre (SaO2) ≥91% en ambiente interior.
10. Rutina sanguínea: hemoglobina (Hgb) ≥ 80 g/L, recuento de neutrófilos (ANC) ≥ 1 × 10 ^ 9/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10 ^ 9/L. Excluido cuando existe infiltración de médula ósea. No está permitido obtener valores normales mediante la intervención del factor de crecimiento.
11. Las pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil deberán ser negativas; Tanto hombres como mujeres acordaron utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante el año siguiente.
12. Toxicidad por terapia antitumoral previa ≤ grado 1 (según CTCAE versión 5.0) o hasta un nivel aceptable de criterios de inclusión/exclusión (otras toxicidades como alopecia y vitíligo que el investigador considera que no representan ningún riesgo para la seguridad del sujeto).
13. No hay enfermedades hereditarias obvias.
14. Capaz de comprender los requisitos y cuestiones del ensayo y dispuesto a participar en la investigación clínica según sea necesario.
15. Se debe firmar el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Durante el período de selección, hubo invasión del sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de enfermedades del SNC clínicamente significativas, como epilepsia y enfermedades cerebrovasculares.
2. Mujeres que estén embarazadas o amamantando, o que no acepten utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante el año posterior.
3. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos.
4. Historia de otras neoplasias malignas que no han estado en remisión.
5. Pacientes con inmunodeficiencia primaria o enfermedades autoinmunes que requieran terapia inmunosupresora.
6. Recibió radioterapia dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
7. Recibió medicamentos de inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, como el anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-ligando de muerte programada 1 (PD-L1), el anticuerpo biespecífico CD19/CD3, etc.
8. Evidencia confirmada que muestra positividad de la reacción scFv anti-CD19 en el suero del paciente.
9. Terapia dirigida previa a CD19.
10. Terapia CAR-T previa u otra terapia de células T genéticamente modificadas.
11. Presencia de DSA dirigido contra células T STAR.
12. Pacientes que participaron en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
13. Enfermedades infecciosas no controladas u otras enfermedades graves, incluidas, entre otras, infecciones [por ejemplo, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa aguda o crónica por hepatitis B (VHB) o C (VHC)], insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, arritmias. , o que supongan un riesgo impredecible en opinión del médico tratante.
14. La presencia de líquido de membrana seroso incontrolable, como derrame pleural masivo o ascitis.
15. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
16. Se produjo una cirugía mayor o un traumatismo dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, o no se han recuperado los efectos secundarios importantes.
17. Historial de alergias a cualquiera de los ingredientes de los productos celulares.
18. Condiciones en las que una enfermedad física o mental conocida interfiere con la cooperación con los requisitos del estudio o altera los resultados o la interpretación de los resultados y, en opinión del investigador terapéutico, hace que el paciente no sea apto para participar en el estudio.
19. Existe la situación de que el juicio del investigador interfiera con toda la participación en el estudio; Situaciones donde exista riesgo significativo para el sujeto; O interfiere con la interpretación de los datos de la investigación.
20. Incapacidad para comprender o falta de voluntad para firmar el consentimiento informado.
21. Los investigadores creen que otras razones no son adecuadas para ensayos clínicos.