Mikrovaskuläre Dysfunktion bei Erwachsenen mit angeborenem Herzfehler und die Auswirkung von körperlichem Training (MICONEX)

Experimental: Übungsarm

Jeder Teilnehmer erhielt einen personalisierten Rehabilitationsplan, der aerobes Intervalltraining und ein dynamisches Krafttrainingsprogramm kombinierte und so entwickelt wurde, dass die Teilnehmer die Richtlinien für körperliche Aktivität einhielten.

Verhalten: Übungstraining

Jeder Teilnehmer erhielt einen personalisierten Rehabilitationsplan, der aerobes Intervalltraining und ein dynamisches Krafttrainingsprogramm kombinierte und so entwickelt wurde, dass die Teilnehmer die Richtlinien für körperliche Aktivität einhielten. Für das Aerobic-Training fuhren die Patienten dreimal pro Woche 30–45 Minuten lang mit dem Fahrrad zu Hause. Während jeder Trainingseinheit wurde die Herzfrequenz (HF) kontinuierlich über einen Brustgurt aufgezeichnet und in einer Smartphone-Anwendung angezeigt. Die Ziel-HF-Zonen wurden mit abwechselnden Intervallen intensiven und ausgedehnten Aerobic-Trainings vordefiniert. Das Programm folgte einem progressiven Aufbau mit dem Ziel, nach 16 Wochen 40 Minuten intensives Aerobic-Training zu absolvieren. Im Rahmen des Krafttrainingsprogramms wurden dreimal pro Woche 4 dynamische Übungen für die wichtigsten Muskelgruppen durchgeführt. Alle zwei Wochen wurden diese Übungen durch Veränderung der Ausgangsposition oder zusätzliches Gewicht intensiviert.

Andere Namen:

• Trainingsprogramm
• Übungsprogramm
• Aerobic- und Krafttrainingsprogramm für zu Hause

Kein Eingriff: Konventioneller Pflegearm

Im konventionellen Versorgungsarm erhielten die Patienten beim ersten Studienbesuch keine expliziten Bewegungsempfehlungen, sondern allgemeine Informationen zu einem gesunden Lebensstil gemäß den aktuellen Richtlinien für körperliche Aktivität.

Koronare mikrovaskuläre Funktion: koronare Flussreserve

Die koronare Flussreserve (CFR) wurde mithilfe von Pulswellen-Doppler-Messungen an der mittleren bis distalen linken vorderen absteigenden Arterie (LAD) in einer apikalen modifizierten 2-Kammer-Ansicht gemessen. Zu Studienbeginn und während der Hyperämie (nach einer 3-minütigen intravenösen Adenosinverabreichung mit einer Rate von 140 µg/kg/min) wurden drei optimale Profile der diastolischen Doppler-Flussgeschwindigkeiten gemessen und die Ergebnisse gemittelt. CFR wurde dann als Verhältnis zwischen hyperämischen und basalen durchschnittlichen Spitzengeschwindigkeiten berechnet.

Periphere mikrovaskuläre Funktion: Index der reaktiven Hyperämie

Die periphere mikrovaskuläre Funktion wurde durch periphere arterielle Tonometrie (PAT) gemessen (Endo-PAT2000®, Itamar Medical, Softwareversion 3.2.4, Cäsarea, Israel). Eine relative Ischämie wurde durch Aufpumpen einer Blutdruckmanschette am Unterarm auf mindestens 100 mmHg über dem systolischen Blutdruck hervorgerufen. Nach einem Zeitraum von 5 Minuten wurde durch schnelles Entleeren der Manschette eine reaktive Hyperämie induziert. Der reaktive Hyperämie-Index (RHI) ist definiert als das Verhältnis der durchschnittlichen Amplitude des PAT-Signals über einen Zeitraum von einer Minute, beginnend eine Minute nach dem Ablassen der Manschette (maximale Pulsamplitude), geteilt durch die durchschnittliche Amplitude des PAT-Signals über einen Zeitraum von 3,5 Minuten Zeitraum vor dem Aufblasen der Manschette (Grundpulsamplitude). RHI und Framingham-modifizierter RHI (fRHI) wurden mit einer speziellen Software (Itamar Medical) berechnet.

Periphere mikrovaskuläre Funktion: Framingham-modifizierter reaktiver Hyperämie-Index

Die periphere mikrovaskuläre Funktion wurde durch periphere arterielle Tonometrie (PAT) gemessen (Endo-PAT2000®, Itamar Medical, Softwareversion 3.2.4, Cäsarea, Israel). Eine relative Ischämie wurde durch Aufpumpen einer Blutdruckmanschette am Unterarm auf mindestens 100 mmHg über dem systolischen Blutdruck hervorgerufen. Nach einem Zeitraum von 5 Minuten wurde durch schnelles Entleeren der Manschette eine reaktive Hyperämie induziert. Der reaktive Hyperämie-Index (RHI) ist definiert als das Verhältnis der durchschnittlichen Amplitude des PAT-Signals über einen Zeitraum von einer Minute, beginnend eine Minute nach dem Ablassen der Manschette (maximale Pulsamplitude), geteilt durch die durchschnittliche Amplitude des PAT-Signals über einen Zeitraum von 3,5 Minuten Zeitraum vor dem Aufblasen der Manschette (Grundpulsamplitude). RHI und Framingham-modifizierter RHI (fRHI) wurden mit einer speziellen Software (Itamar Medical) berechnet.

Wandstärke der Halsschlagader: Dicke der Intima-Media-Halsschlagader

Die Intima-Media-Dicke der Halsschlagader (IMT) wurde gemessen: B-Mode- und Farbdoppler-Ultraschall, ausgestattet mit einem 10-MHz-Linear-Array-Wandler (Aloka Prosound 6 Ultrasound Linear Probe LN 5413, Hitachi Aloka Medical, Japan), wurde zur Beurteilung der rechten Seite verwendet gemeinsame, innere und äußere Halsschlagader. Zur Beurteilung der Karotis-IMT wurde ein standardisiertes Protokoll angewendet: Kurz gesagt, alle Probanden wurden in Rückenlage untersucht, wobei ihr Kopf um 45 Grad von der zu scannenden Stelle gedreht war. Die Messungen erfolgten mittels automatisiertem E-Tracking der Wand über eine Distanz von 2 cm. An der Arteria carotis communis, etwa 2 cm proximal der Karotisbifurkation, wurden drei Messungen durchgeführt und die Werte gemittelt, um die mittlere IMT zu bestimmen.

Steifheit der großen Arterie: Pulswellengeschwindigkeit

Die systemische Steifheit der großen Arterien wurde mithilfe der Pulswellengeschwindigkeit (PWV) und des Augmentationsindex (AIx) gemessen (Sphygmocor system®, AtCor Medical, West Ryde, Australien).

Für PWV wurde ein Applanationstonometer (Millar Instruments) sowohl an der rechten Arteria carotis communis als auch an der rechten Oberschenkelarterie positioniert. Proximale (d. h. Karotis) und distale (d. h. femorale) Impulse wurden nacheinander aufgezeichnet und gemittelt. PWV wurde als Länge des Wegs von der Halsschlagader nach distal dividiert durch die Transitzeit berechnet. Um eine Überschätzung zu verhindern, wurde ein Skalierungsfaktor von 0,8 angewendet, um PWV-Werte, die unter Verwendung des direkten Karotis-Femur-Abstands erhalten wurden, in den korrigierten PWV (PWVc) umzuwandeln.

Steifheit der großen Arterie: Augmentationsindex

Die systemische Steifheit der großen Arterien wurde mithilfe der Pulswellengeschwindigkeit (PWV) und des Augmentationsindex (AIx) gemessen (Sphygmocor system®, AtCor Medical, West Ryde, Australien).

Für den zentralen AIx wurden drei Messungen mit dem Applanationstonometer (Millar Instruments) auf Höhe der rechten Halsschlagader durchgeführt. AIx wurde als Verhältnis der Vergrößerung (die auf die Wellenreflexion zurückzuführen ist) zum Pulsdruck (definiert als Differenz zwischen systolischem und diastolischem Druck) bestimmt.

Entzündung: Anzahl der weißen Blutkörperchen

Das periphere Nüchternblut wurde mit Röhrchen aus Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) (BD Vacutainer®, Kanada) gesammelt. EDTA-Proben wurden mit einem Sysmex XN-9100 (Sysmex, Deutschland) analysiert, um die Anzahl der weißen Blutkörperchen zu quantifizieren.

Entzündung: hochempfindliches C-reaktives Protein

Das periphere Nüchternblut wurde mithilfe von Serumvakuettenröhrchen (BD Vacutainer®, Kanada) gesammelt. Serumproben wurden mit einem Atellica® IM/CH-Analysator (Siemens Healthcare, Deutschland) analysiert, um die Konzentrationen von hochempfindlichem C-reaktivem Protein (hs-CRP) zu quantifizieren.

Oxidativer Stress: Superoxid-Anion-Radikal

Die Superoxid-Anion-Radikalspiegel wurden mithilfe der paramagnetischen Elektronenresonanzspektroskopie (EPR) quantifiziert.

Als nüchterne venöse Blutproben der Patienten in einem Heparinröhrchen (BD vacutainer®, Kanada) entnommen wurden, wurden 100 µl Blut sofort zu 100 µL Spin-Probe-CMH gegeben. Unmittelbar nach dem Mischen wurde die Probe schockgefroren und bis zur Analyse bei -80 °C gelagert. Für die an der Universität Maastricht (Abteilung für Toxikogenomik) durchgeführte Analyse wurde die Mischung aus CMH und Blut aufgetaut und in eine 50 μl-Glaskapillare (Hirschmann®, Deutschland) überführt. Die Glaskapillaren wurden im Resonator des EPR platziert. EPR-Messungen wurden mit einem Bruker EMX 1273-Spektrometer durchgeführt, das mit einem hochempfindlichen ER 4119HS-Resonator und einem 12-kW-Netzteil ausgestattet war und bei X-Band-Frequenzen arbeitete. Die Daten wurden mit der Software WinEPR (Brüker, Deutschland) analysiert und die Radikale wurden identifiziert und als willkürliche ESR-Peak-Amplituden-Einheiten (A.U.) quantifiziert.

Funktion des linken Ventrikels: Ejektionsfraktion

Alle echokardiographischen Untersuchungen wurden von zwei erfahrenen Sonographen unter Verwendung der harmonischen Bildgebung auf einem EPIQ7-Ultraschallsystem (Philips Medical Systems, Best, Niederlande) durchgeführt. Ein detailliertes transthorakales 2D-Echokardiogramm wurde durchgeführt, wobei der Patient in der linken Seitenlage lag.

Zur Beurteilung der linksventrikulären (LV)* systolischen Funktion wurde die LV-Ejektionsfraktion (LVEF) mit der Simpson-Biplane-Methode gemessen.

* Der Begriff „LV“ bezieht sich auf das morphologische LV

Linksventrikuläre Funktion: Globale Längsdehnung

Alle echokardiographischen Untersuchungen wurden von zwei erfahrenen Sonographen unter Verwendung der harmonischen Bildgebung auf einem EPIQ7-Ultraschallsystem (Philips Medical Systems, Best, Niederlande) durchgeführt. Ein detailliertes transthorakales 2D-Echokardiogramm wurde durchgeführt, wobei der Patient in der linken Seitenlage lag.

Zur Beurteilung der linksventrikulären (LV)* systolischen Funktion wurde die LV Global Longitudinal Strain (LV GLS) durch Kombination von 3 apikalen Längsansichten der LV-Kammer (2-, 3- und 4-Kammer) berechnet.

* Der Begriff „LV“ bezieht sich auf das morphologische LV

Rechtsventrikuläre Funktion: fraktionierte Flächenänderung

Der rechte Ventrikel (RV)* wurde mithilfe des neuartigen zweidimensionalen Multiplane-Echokardiographie-Ansatzes (2D MPE) umfassend beurteilt und ergab 4 RV-Ansichten: eine fokussierte, nicht verkürzte RV-Ansicht (4C), eine Koronarsinusansicht (CS) und eine Aortenansicht ( Ao) und koronale Ansicht (CV).

Die RV-fraktionierte Flächenänderung (FAC) (berechnet als: (enddiastolische-endsystolische Fläche)/enddiastolische Fläche x100) wurde in allen 4 RV-Ansichten aufgezeichnet. Zusätzlich zu den Werten der einzelnen RV-Wände wurde ein Mehrwanddurchschnitt berechnet, wenn Messungen von mindestens drei Wänden einer Person möglich waren.

* Der Begriff „RV“ bezieht sich auf das morphologische RV

Rechtsventrikuläre Funktion: systolische Exkursion der Trikuspidalringebene

Der rechte Ventrikel (RV)* wurde mithilfe des neuartigen zweidimensionalen Multiplane-Echokardiographie-Ansatzes (2D MPE) umfassend beurteilt und ergab 4 RV-Ansichten: eine fokussierte, nicht verkürzte RV-Ansicht (4C), eine Koronarsinusansicht (CS) und eine Aortenansicht ( Ao) und koronale Ansicht (CV).

Die systolische Exkursion der RV-Trikuspidal-Anularebene (TAPSE) (gemessen mit 2D-Echokardiographie-gesteuertem M-Modus) wurde in allen 4 RV-Ansichten aufgezeichnet. Zusätzlich zu den Werten der einzelnen RV-Wände wurde ein Mehrwanddurchschnitt berechnet, wenn Messungen von mindestens drei Wänden einer Person möglich waren.

* Der Begriff „RV“ bezieht sich auf das morphologische RV

Rechtsventrikuläre Funktion: systolische Geschwindigkeit der Gewebe-Doppler-Bildgebung

Der rechte Ventrikel (RV)* wurde mithilfe des neuartigen zweidimensionalen Multiplane-Echokardiographie-Ansatzes (2D MPE) umfassend beurteilt und ergab 4 RV-Ansichten: eine fokussierte, nicht verkürzte RV-Ansicht (4C), eine Koronarsinusansicht (CS) und eine Aortenansicht ( Ao) und koronale Ansicht (CV).

Die systolische Geschwindigkeit der RV-Gewebe-Doppler-Bildgebung (TDI S') wurde in allen 4 RV-Ansichten aufgezeichnet. Zusätzlich zu den Werten der einzelnen RV-Wände wurde ein Mehrwanddurchschnitt berechnet, wenn Messungen von mindestens drei Wänden einer Person möglich waren.

* Der Begriff „RV“ bezieht sich auf das morphologische RV

Rechtsventrikuläre Funktion: maximale systolische globale Längsdehnung

Der rechte Ventrikel (RV)* wurde mithilfe des neuartigen zweidimensionalen Multiplane-Echokardiographie-Ansatzes (2D MPE) umfassend beurteilt und ergab 4 RV-Ansichten: eine fokussierte, nicht verkürzte RV-Ansicht (4C), eine Koronarsinusansicht (CS) und eine Aortenansicht ( Ao) und koronale Ansicht (CV).

Die maximale systolische globale longitudinale RV-Belastung (RV LS) wurde in drei der vier RV-Ansichten (d. h. 4C, CS, Ao) mithilfe einer automatisierten Belastungssoftware (AutoStrain; Philips Medical Systems, Best, Niederlande) bewertet. In jeder RV-Ansicht wurde ein einzelner RV-Dehnungswert der freien Wand aus dem Durchschnitt von drei Segmenten (basal, mittel und apikal) abgeleitet. Ein Mehrwanddurchschnitt wurde berechnet, wenn mindestens zwei RV-freie Wände messbar waren.

* Der Begriff „RV“ bezieht sich auf das morphologische RV

Lebensqualität: RAND 36-Item Health Survey 1.0

Die Patienten wurden gebeten, einen Fragebogen zur Lebensqualität auszufüllen, der aus einer Kombination des RAND 36-Item Health Survey 1.0 und der visuellen Analogskala von EuroQol (EQ-VAS) bestand.

Der RAND 36-Item Health Survey 1.0 umfasst 8 Gesundheitsbereiche: körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Schmerzen, Rolleneinschränkungen aufgrund körperlicher Gesundheitsprobleme, Rolleneinschränkungen aufgrund persönlicher oder emotionaler Bedenken, allgemeine psychische Gesundheit, soziale Funktionsfähigkeit, Energie/Müdigkeit und allgemeine Gesundheit Wahrnehmung. Darüber hinaus enthält es einen einzigen Punkt, der darauf abzielt, die wahrgenommene Veränderung des Gesundheitszustands zu bewerten.

Lebensqualität: Visuelle Analogskala von EuroQol

Die Patienten wurden gebeten, einen Fragebogen zur Lebensqualität auszufüllen, der aus einer Kombination des RAND 36-Item Health Survey 1.0 und der visuellen Analogskala (EQ-VAS) von EuroQol bestand.

Das EQ-VAS ist eine vertikale Skala zur Selbsteinschätzung des aktuellen Gesundheitszustands der Patienten, die von 0 (vorstellbar schlechteste) bis 100 (vorstellbare beste) reicht.

Trainingskapazität: prozentualer vorhergesagter maximaler Sauerstoffverbrauch

Ein kardiopulmonaler Belastungstest wurde bis zur maximalen Erschöpfung durchgeführt. Daher wurde ein kontinuierlich steigendes Rampenprotokoll (Erhöhung der Arbeitsgeschwindigkeit, z. B. alle 2–15 Sekunden) implementiert, mit dem Ziel, mit einem Lode Corival Fahrradergometer innerhalb von 8–12 Minuten eine maximale Anstrengung zu erreichen. Das Protokoll wurde basierend auf Jones‘ Vorhersagen zur maximalen Leistungsabgabe ausgewählt. Während des gesamten Tests wurden kontinuierlich Gasaustauschmessungen und 12-Kanal-Elektrokardiogramme aufgezeichnet, während der Blutdruck jede Minute überwacht wurde. Der maximale Sauerstoffverbrauch (pVO2) wurde als mittlerer VO2 während der letzten 30 Sekunden des Trainings bestimmt. Anschließend wurde der prozentual vorhergesagte Spitzensauerstoffverbrauch (%ppVO2) unter Verwendung der Referenzwerte nach Wasserman et al. berechnet. und das LowLands-Register.

Muskelkraft: Maximal eine Wiederholung

Das Ein-Wiederholungs-Maximum (1RM) wurde für vier verschiedene Übungen gemessen, die auf wichtige Muskelgruppen abzielen: Brustdrücken, vertikale Traktion, niedriges Rudern und Beindrücken (BioCircuit Series 4, TechnoGym®, Benelux).