Eine einarmige Phase-II-Studie zur Fluzoparib-Erhaltungstherapie bei platin-sensitivem fortgeschrittenem triple-negativem Brustkrebs (Fzp-MA-TNBC)

Einschlusskriterien:

1. Alter 18-75 Jahre (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung.
2. Histologisch bestätigtes triple-negatives Mammakarzinom (TNBC; ER <1 %, PR <1 %, HER2-negativ).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus 0 oder 1.
4. Mindestens 2 vorherige Systemtherapien erhalten, einschließlich einer platinbasierten Therapie (Einzel- oder Kombinationstherapie); muss unter oder nach dieser platinbasierten Behandlung ein partielles Ansprechen (PR) oder eine stabile Erkrankung (SD) erreicht haben.
5. Platinsensitive Erkrankung definiert als: Objektives Ansprechen (vollständig oder partiell) oder stabile Erkrankung, die während der platinbasierten Therapie ≥6 Monate anhielt, oder platinfreies Intervall (PFI) ≥6 Monate vom Ende der letzten platinhaltigen Therapie bis zur dokumentierten Progression/Rezidiv.
6. Erwartete Lebenserwartung ≥3 Monate.
7. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 in CT/MRT; Nachweis einer metastasierten Erkrankung (Weichteil- und/oder Knochenläsionen) ist erforderlich.
8. Bereitschaft, archiviertes Tumorgewebe (Stanzbiopsie oder Exzision) oder eine frische Biopsie/Blut für Biomarkeranalysen bereitzustellen.

9. Ausreichende Organfunktion innerhalb von 14 Tagen (7 Tage für Leberenzyme) vor der ersten Dosis:

   Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10⁹/l Thrombozyten ≥100 × 10⁹/l Hämoglobin ≥80 g/l Gesamtbilirubin ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN) ALT & AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN bei Lebermetastasen) Serumkreatinin ≤1,25 × ULN und berechnete Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min

10. Toxizitäten vorheriger Antikrebstherapie auf Grad ≤1 gemäß NCI-CTCAE v5.0 zurückgebildet (außer Alopezie oder andere stabile chronische Toxizitäten, die vom Prüfarzt als tolerabel eingestuft werden).
11. Teilnehmer mit fortpflanzungsfähigem Potenzial und ihre Partner müssen der Anwendung hochwirksamer Kontrazeptiva ab 30 Tagen vor der ersten Dosis bis 120 Tage nach der letzten Dosis Fluzoparib zustimmen.
12. Schriftliche Einwilligungserklärung vor studienspezifischen Verfahren.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Fluzoparib oder einen seiner Hilfsstoffe.
2. Vorherige Behandlung mit einem PARP-Inhibitor.
3. Einnahme starker CYP3A4-Hemmer innerhalb von 14 Tagen oder starker CYP3A4-Induktoren innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis.
4. Auswaschintervall <4 Wochen von jeglicher vorherigen Antikrebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie) bis zur ersten Dosis.
5. Geplante Antikrebstherapie außer der Studienmedikation während der Studienphase.
6. Schwere Knochenkomplikationen durch Knochenmetastasen (unkontrollierte Schmerzen, drohende pathologische Fraktur oder Rückenmarkskompression innerhalb von 6 Monaten oder wahrscheinlich auftretend).
7. Symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen, Leptomeningeosis, Rückenmarkskompression oder primäre ZNS-Tumoren. (Stabile Hirnmetastasen, die ≥28 Tage vor der ersten Dosis behandelt wurden, ohne Steroide und mit bestätigender Bildgebung ohne Blutung, können nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt sein.)
8. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Therapie erforderte.
9. Erholung von größerer Operation unter Vollnarkose oder schwerem Trauma <14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
10. Aktive Hepatitis B (HBsAg positiv und HBV-DNA ≥500 IU/ml) oder Hepatitis C (Anti-HCV positiv und HCV-RNA >ULN).
11. Unbehandelte ZNS-Metastasen.
12. Anamnese einer Immundefizienz (einschließlich HIV positiv), angeboren oder erworben, oder vorherige Transplantation fester Organe.
13. Andere Malignome innerhalb von 5 Jahren, außer adäquat behandeltem Carcinoma in situ oder indolenten Tumoren, die vom Prüfarzt als niedriges Rezidivrisiko eingestuft werden.
14. Alkoholmissbrauch (>14 Einheiten/Woche) oder Drogenmissbrauch; Unfähigkeit, während der Studie mit dem Rauchen (>10 Zigaretten/Tag), Nikotinprodukten, Grapefruitsaft oder übermäßigem Kaffee/Tee aufzuhören.
15. Anamnese einer nicht-infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
16. Klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich QTcF >470 ms bei Frauen (QTc berechnet mit Fredericia-Formel).
17. Zustände, die die orale Absorption beeinträchtigen könnten: Unfähigkeit zu schlucken, aktive GI-Erkrankung, Darmverschluss, entzündliche Darmerkrankung, chronische Diarrhö, Kurzdarmsyndrom oder größere obere GI-Chirurgie (z.B. Gastrektomie).
18. Aktive Infektion oder ungeklärtes Fieber >38,5 °C beim Screening oder Tag 1 (Tumorfieber erlaubt, wenn Prüfarzt stabil beurteilt).
19. Unkontrollierte chronische Systemerkrankungen (schwere pulmonale, hepatische, renale oder kardiale).
20. Schilddrüsenfunktionsstörungen (TSH, FT3, FT4), die vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft werden.
21. Blutungsneigung: aktives peptisches Ulkus mit positivem Stuhltest auf okkultes Blut (FOB ++), Meläna oder Hämatemesis innerhalb von 2 Monaten, oder jeglicher Zustand, der zu GI-Blutungen prädisponiert; magenulcusartiger Tumor ohne Resektion und als hohes Risiko für Major-Blutung eingestuft; unter thrombolytischer/antikoagulativer Therapie, die nicht sicher unterbrochen werden kann.
22. Urinanalyse ≥++ Proteinurie bestätigt durch 24-h-Urinprotein >1,0 g.
23. Arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (Schlaganfall, TIA, TVT, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
24. Aktive Tuberkulose oder akute Infektion, die eine antiinfektive Therapie erfordert.
25. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der geplanten ersten Dosis.
26. Zusätzlicher Ausschluss: Jegliche schwere Begleiterkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Patientensicherheit beeinträchtigen oder die Studiencompliance stören könnte (z.B. unkontrollierter Diabetes, Schilddrüsenerkrankungen, psychiatrische Erkrankung).