Un estudio de fase II que evalúa SB-751689 en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.

Inclusión:

• Consentimiento informado: el sujeto está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
• Estado menopáusico: mujer ambulatoria de < 80 años en el momento de la selección y > 5 años posmenopáusica.
• Puntuación T: un sujeto sin fractura vertebral prevalente o con una sola es elegible para su inclusión si cumple uno de los siguientes requisitos de puntuación T:

Si no hay fractura vertebral prevalente, el sujeto debe tener un valor absoluto de DMO consistente con una puntuación T menor o igual a -2.5 y mayor a -4.0 en el cuello femoral, la cadera total, el trocánter o la columna lumbar, o si una fractura vertebral prevalente El sujeto con fractura vertebral debe tener un valor de DMO absoluto compatible con una puntuación T menor o igual a -2.0 y mayor a -4.0 en el cuello femoral, la cadera total, el trocánter o la columna lumbar.

• Vértebra adecuada: Dos o más vértebras en el rango de L1 a L4 que son adecuadas para la medición de DMO por DXA.
• Cumplimiento del protocolo: Sujeto que, a juicio del investigador, está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.

Exclusión:

• Puntuación T: tiene un valor de DMO absoluto compatible con una puntuación T inferior o igual a -4,0 en el cuello femoral, la cadera total, el trocánter o la columna lumbar.
• Fracturas vertebrales: Tiene >1 fractura vertebral prevalente en la visita de selección.
• Fracturas no vertebrales: cualquier fractura previa no vertebral relacionada con la osteoporosis o por fragilidad después de los 40 años.
• Deformidad de la columna: deformidad significativa de la columna que impediría las evaluaciones DXA/QCT.
• IMC: IMC ≥33kg/m2.
• Enfermedades metabólicas óseas: Aparte de la osteoporosis, antecedentes o enfermedades concurrentes que afecten el metabolismo óseo (p. ej., osteomalacia, hiperparatiroidismo, hipertiroidismo).
• Enfermedad gastrointestinal: antecedentes de enfermedad gastrointestinal superior importante
• Malabsorción: Activo o antecedentes de malabsorción (por ejemplo, antecedentes de enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable o enfermedad inflamatoria del intestino).
• Enfermedad hepática: antecedentes pasados ​​o actuales de enfermedad hepática o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del diagnóstico previamente documentado del síndrome de Gilbert).
• Artritis reumatoide: enfermedad activa o antecedentes de artritis reumatoide.
• Nefrolitiasis: Historia de o nefrolitiasis activa (cálculos renales).
• Riesgo de osteosarcoma: Sujetos con mayor riesgo de osteosarcoma, como aquellos con enfermedad ósea de Paget o cualquier radioterapia previa de haz externo o implante que involucre el esqueleto.
• Malignidad: enfermedad maligna diagnosticada en los 5 años anteriores (excepto el cáncer de células basales resecado).
• Anomalías biológicas: cualquier anomalía biológica clínicamente relevante encontrada y/o voluntaria en la selección (que no esté relacionada con la enfermedad que se investiga) que, en opinión del investigador, sea clínicamente significativa e impediría una participación segura en este estudio.
• Condiciones quirúrgicas y médicas: Presencia de las siguientes condiciones dentro de los seis meses previos a la selección: infarto de miocardio, cirugía de derivación coronaria, angioplastia de la arteria coronaria, angina inestable, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente evidente o accidente cerebrovascular.
• Tasa de filtración glomerular: Tasa de filtración glomerular (TFG) <35 ml/min calculada mediante la ecuación Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) de la siguiente manera: GFR (ml/min/1,73 m2) = 186 x (Creatinina sérica mg/dL)-1,154 x (Edad)-0.203 x (0,742 si es mujer) x (1,210 si es afroamericano) (unidades convencionales).
• Prolongación QT/QTc: una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., intervalo QTc ≥450 mseg en el ECG de detección).
• Torsades de Pointes: antecedentes de factores de riesgo de Torsades de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado).
• Químicas hepáticas: Químicas hepáticas [aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) o bilirrubina total] que exceden 2 veces el límite superior del rango de referencia especificado por el laboratorio, en la selección.
• Calcio sérico anormal: calcio sérico (total o ajustado por albúmina) fuera del rango de referencia del laboratorio central en la visita de selección.
• PTH anormal: PTH (intacta o entera) fuera del rango normal.
• Creatina fosfoquinasa anormal: Creatina fosfoquinasa (CPK) fuera del rango normal.
• Fosfatasa alcalina anormal: Fosfatasa alcalina fuera del rango normal.
• Reemplazo de hormonas tiroideas: los sujetos que reciben terapia de reemplazo de hormonas tiroideas deben tener un nivel de TSH controlado. Los sujetos serán excluidos si los niveles de TSH son <0,1 o >10,0 mIU/L. Sin embargo, los sujetos no serán excluidos si la TSH está en el rango de 0,1 a 4,5 mIU/L. Si la TSH es >4,5 y ≤10,0 mUI/mL, mida la T4 y excluya al sujeto solo si la T4 está fuera del rango normal.
• Deficiencia de vitamina D: Deficiencia de vitamina D (25-hidroxivitamina D sérica < 20 ng/mL, equivalente a 50 nmol/L) en la selección. Los sujetos pueden someterse a la reposición de vitamina D según la práctica local y volver a examinarse una sola vez para determinar los niveles de vitamina D dentro del período de selección de 6 semanas. Permanecerán excluidos si el valor reevaluado es < 20 ng/mL.
• Estroncio previo o bisfosfonato intravenoso: Cualquier tratamiento previo con ranelato de estroncio o bisfosfonato intravenoso.
• Bisfosfonatos orales: Cualquier tratamiento previo con un bisfosfonato oral de la siguiente manera:

cualquier tratamiento en los últimos seis meses

• un mes de tratamiento acumulativo en los últimos 12 meses
• tres meses de tratamiento acumulativo en los últimos dos años, o

• tratamiento acumulativo de dos años en los últimos cinco años.

  • Fluoruro: tratamiento con fluoruro (dosis superior a 10 mg/día) en los 5 años anteriores para la osteoporosis.
  • Digoxina: Terapia actual con digoxina.
  • Medicamentos para el metabolismo óseo: Tratamiento con otros medicamentos que afectan el metabolismo óseo en los últimos seis meses antes de la selección:

Tratamiento crónico con corticosteroides sistémicos [p. ej., glucocorticoides, mineralocorticoides] de no más de 2 inyecciones intraarticulares en el último año o uso de corticosteroides inhalados por vía oral, parenteral o a largo plazo en dosis altas. El tratamiento con cualquier corticosteroide tópico no excluirá la participación del sujeto.

Hormonas [p. ej., estrógenos/"preparaciones de estrógenos naturales" (excepto para el tratamiento vaginal no sistémico), 19-norprogestágenos, SERM como raloxifeno, esteroides anabólicos/andrógenos como dehidroepiandrosterona (DHEA) o su forma sulfatada (DHEAS), nandrolona, ​​tibolona, análogos/metabolitos activos de la vitamina D como 1,25-dihidroxi vitamina D (calcitriol) o 1 alfa-hidroxivitamina D3 (1-alfa hidroxicolecalciferol), calcitonina].

Inhibidores de la calcineurina [por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus] o metotrexato.

• Agentes anabólicos previos: Tratamiento con PTH, análogos de PTH o agente anabólico similar para la osteoporosis en los últimos dos años.
• Contraindicaciones: Contraindicaciones a la terapia con calcio o vitamina D.
• Embarazo: Las mujeres que están embarazadas no están permitidas en este estudio.
• Medicamentos que interfieren: vitamina A en exceso de 10 000 UI por día, heparina o litio, o medicamentos anticonvulsivos, excepto las benzodiazepinas.
• Exposición al fármaco en investigación: administración de cualquier fármaco en investigación dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Abuso de sustancias: Historial o evidencia actual de abuso de drogas o alcohol en los 12 meses anteriores.
• Problemas para tragar: Incapacidad para tragar una tableta entera.

Los siguientes criterios de exclusión no se aplican a los sujetos asignados al grupo de teriparatida de etiqueta abierta:

• Bloqueadores de los canales de calcio: Terapia actual con bloqueadores de los canales de calcio diltiazem y verapamilo.
• Antifúngicos azólicos orales: Tratamiento actual con cualquier antifúngico azólico oral.
• Inmunosupresores: Terapia actual con ciclosporina o tacrolimus oral.
• Ritonavir: Terapia actual con ritonavir.
• Quinidina: Terapia actual con quinidina.
• Antibióticos macrólidos: Sujetos que se anticipa que requerirán el uso crónico de antibióticos macrólidos.
• Contraindicaciones de alendronato: Contraindicaciones para la terapia con alendronato. Criterios de exclusión adicionales para sujetos reclutados en sitios QCT
• Cirugía de cadera: antecedentes de cirugía de cadera que resultaron en un implante de metal en el lado izquierdo o derecho que causaría un artefacto en una exploración QCT.

Criterios de exclusión adicionales para sujetos con teriparatida

• Contraindicaciones de teriparatida: contraindicaciones para el tratamiento con teriparatida de acuerdo con la hoja de datos aprobada localmente.