Valor de la prueba de estimulación con Cortrosyn de 25 mcg (25CST)

El estudio consistió en dos grupos de pacientes adultos de 18 a 65 años de edad. El primer grupo (G1, n=10) incluía pacientes con enfermedad hipotalámica/pituitaria con al menos una deficiencia del eje pituitario distinta de la deficiencia de ACTH. Los pacientes tenían los siguientes diagnósticos: acromegalia (n=1), prolactinoma (n=2), macroadenomas hipofisarios no secretores (n=3), granuloma de colesterol hipofisario (1), lesión del tallo hipofisario no caracterizada(1), células nulas recurrentes adenoma(1) y craneofaringioma (n=1). El segundo grupo (G2, n=12) estaba compuesto por voluntarios sanos. Los tres CST e ITT se realizaron en orden aleatorio y separados por una mediana de 22 días (rango, 2 - 64 días) entre sí. Los niveles de cortisol se midieron a los 30 y 60 minutos (min) durante las CST. Se utilizó un punto de corte máximo de cortisol de 18 μg/dl como criterio de aprobación durante la ITT. El resultado de los niveles de cortisol total durante la ITT se utilizó para determinar los puntos de corte de cortisol libre durante las CST y la ITT. Ninguno de los pacientes se sometió a una cirugía pituitaria dentro de las seis semanas anteriores a la inscripción y ninguna de las mujeres estaba tomando estrógeno.

Los pacientes en G1 tenían que estar en al menos 3 meses de reemplazo hormonal estable por deficiencias hormonales. Todos los sujetos control (G2) tenían niveles normales de TSH, T4 libre y prolactina. Todas las mujeres premenopáusicas en el grupo de control tenían antecedentes de menstruaciones regulares apropiadas para su edad y ninguna tomó píldoras anticonceptivas dentro de los 3 meses previos al ingreso al estudio. Los sujetos posmenopáusicos tenían una concentración de FSH apropiadamente elevada. Todos los hombres del grupo de control tenían niveles normales de FSH y testosterona total.

Los criterios de exclusión incluyeron: incapacidad del sujeto para dar un consentimiento informado, embarazo, pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, cualquier lesión hipofisaria como cirugía hipofisaria en las últimas 6 semanas, alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) elevadas. más de 3 veces el límite superior de lo normal, insuficiencia renal (definida como creatinina sérica superior a 2 mg/dl), antecedentes de malignidad en los últimos 5 años, enfermedad aguda grave y pacientes con opioides (fentanilo, oxicodona, hidrocodona, paracetamol/ tratamiento con hidrocodona). Además, los pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias o trastornos convulsivos fueron excluidos debido al riesgo potencial durante la ITT.

Procedimientos del estudio: El equipo de investigación se puso en contacto con pacientes con trastornos del eje HPA y sujetos de control interesados ​​en el estudio para una entrevista de selección. Se obtuvo una historia clínica completa de cada participante del estudio. Para las participantes femeninas, se tomó un historial reproductivo. Todas las mujeres en el grupo de edad reproductiva tuvieron una prueba de embarazo en orina negativa.

Todos los participantes del estudio recibieron instrucciones de ayunar durante la noche durante 12 horas antes de la prueba. Seis pacientes estaban en reemplazo de glucocorticoides y se les indicó que suspendieran su medicación durante 24 horas antes de su prueba dinámica. Todas las pruebas se realizaron en la Unidad de Investigación Clínica en la Clínica Cleveland. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Clínica Cleveland. Todos los sujetos firmaron un consentimiento informado.

Pruebas de estimulación con cosintropina: El vial de cosintropina de 250 µg se reconstituyó con 1 ml de solución salina al 0,9 % y se usó el mismo día. Se prepararon 25 µg de cosintropina reconstituyendo el vial de 250 µg con 1 ml de solución salina al 0,9 % y extrayendo 0,1 ml para cada inyección. Los viales de cosintropina reconstituida no utilizados se desecharon al final del día. Se preparó 1 µg de cosintropina diluyendo los 250 µg en 250 ml de solución salina al 0,9% y extrayendo 1 ml para inyección intravenosa. La solución reconstituida para una dosis de 1 µg se refrigeró y se usó hasta por un mes. Durante las CST, los niveles de sFC y TC se extrajeron al inicio (t = 0 min) y luego a los 30 y 60 min después de dosis de cosintropina de 1 µg (IV), 25 µg (IM) y 250 µg (IM).

ITT: La prueba se inició entre las 0800 y las 0900 hrs, después de un ayuno nocturno. Se administraron 0,10 - 0,15 unidades/kg de insulina humana regular por vía intravenosa, con un objetivo de glucosa en sangre inferior a 40 mg/dL. Se administró un bolo de insulina adicional, si era necesario, para alcanzar el valor de glucosa objetivo. Se permitió la administración de dextrosa oral o intravenosa si el sujeto desarrollaba signos de hipoglucemia sintomática. Los niveles de glucosa en sangre se verificaron a los 0, 15, 30, 45, 60, 90 y 120 min y se extrajeron sFc y TC a los 0, 30, 45, 60, 90 y 120 min.

Ensayos: Los laboratorios de detección para los sujetos de control TSH, T4 libre, prolactina y perfil metabólico completo y pruebas de glucosa en sangre al lado de la cama se realizaron en el laboratorio de la Clínica Cleveland. Los laboratorios de detección de FSH, testosterona y muestras de TC y sFC se analizaron en Quest Diagnostics Nichols Institute, San Juan Capistrano, CA 92675, EE. UU.

TC se midió utilizando espectrometría de masas de cromatografía líquida (LCMS). El coeficiente de variación intraensayo (CV) fue de 3,0-4,6% a 15,9 y 202,7 µg/dl, respectivamente. Los CV entre ensayos fueron 4,8 y 7,6% a 15,2 y 189,9 µg/dl, respectivamente. La sFC se midió usando LCMS después de separar el cortisol unido y no unido mediante diálisis de equilibrio. Los CV intraensayo fueron 7,4 y 9,3 % a 0,36 y 2,17 µg/dl, respectivamente. Los CV entre ensayos fueron 9,4 y 9,8 % a 0,36 y 2,17 µg/dl, respectivamente.

Análisis estadístico: los grupos de pacientes se compararon en factores categóricos utilizando pruebas de chi-cuadrado de Pearson y pruebas exactas de Fisher. Las medidas continuas se evaluaron utilizando pruebas de suma de rangos de Wilcoxon. La sensibilidad (SE) y la especificidad (SP) para cada una de las CST se estimaron utilizando puntos de corte óptimos de las curvas ROC, con respecto a ITT como patrón oro. El índice de Youden, que identifica la combinación más grande de SE y SP para cada prueba, se utilizó para identificar el punto de corte óptimo para cada prueba. Las pruebas se compararon en SE y SP utilizando la prueba de McNemar. Se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson para medir la fuerza de asociación de los niveles máximos de cortisol entre pares de métodos de prueba. Se generaron intervalos de confianza del noventa y cinco por ciento para todas las estimaciones de correlación, SE y SP. Las comparaciones de las correlaciones se realizaron utilizando los métodos de Meng, Rosenthal y Rubin (1992) para comparar las correlaciones y calcular los intervalos de confianza del 95% para la diferencia entre las pruebas [17]. Los límites inferiores de estos intervalos por encima de un valor cero se consideraron evidencia estadísticamente significativa de que la prueba de 25 µg es una mejor prueba, mientras que se utilizaron límites inferiores al menos tan altos como -0,15 para determinar la no inferioridad en esos márgenes respectivos. Los análisis se realizaron utilizando el software R (versión 3.1; Viena, Austria) y el software SAS (versión .3; Cary, Carolina del Norte).