El propósito de este estudio es evaluar el efecto espirométrico (FEV1 mínimo) de 62,5/25 mcg de umeclidinio/vilanterol una vez al día en comparación con 18 mcg de tiotropio una vez al día durante un período de tratamiento de 12 semanas en sujetos con EPOC que continúan teniendo síntomas con tiotropio

Criterios de inclusión:

• Tipo de sujeto: Ambulatorio.
• Consentimiento informado: un consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de la participación en el estudio.
• Edad: Sujetos de 40 años o más en la Visita 1.
• Género: Sujetos masculinos o femeninos. Una mujer es elegible para ingresar y participar en el estudio si es de:

Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada, incluida cualquier mujer posmenopáusica o estéril quirúrgicamente). Las mujeres estériles quirúrgicamente se definen como aquellas con histerectomía documentada y/o ovariectomía bilateral o ligadura de trompas. Las mujeres posmenopáusicas se definen como amenorreicas durante más de 1 año con un perfil clínico adecuado, p. apropiada para la edad, >45 años, en ausencia de terapia de reemplazo hormonal.

O

Capacidad fértil, tiene una prueba de embarazo negativa en la selección y está de acuerdo con uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables utilizados de manera consistente y correcta (es decir, de acuerdo con la etiqueta del producto aprobado y las instrucciones del médico durante la duración del estudio - detección para contacto de seguimiento):

• Abstinencia
• Anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo
• Progestágeno inyectable
• Implantes de levonorgestrel
• anillo vaginal estrogénico
• Parches anticonceptivos percutáneos
• Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) que cumple con los criterios de eficacia SOP como se indica en la etiqueta del producto
• Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto. Para esta definición, "documentado" se refiere al resultado del examen médico del sujeto por parte del investigador/designado o la revisión del historial médico del sujeto para la elegibilidad del estudio, según se obtiene a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto.

• Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio)

  • Tratamiento broncodilatador: a los sujetos se les debe haber recetado tiotropio mediante el dispositivo HandiHaler o Respimat durante al menos 3 meses antes de la selección (Visita 1).
  • Diagnóstico de EPOC: un diagnóstico de EPOC de acuerdo con la definición de la American Thoracic Society/European Respiratory Society [Celli, 2004].
  • Historial de tabaquismo: Fumadores actuales o anteriores de cigarrillos con un historial de tabaquismo de ≥10 paquetes-año [número de paquetes-año = (número de cigarrillos por día/20) x número de años fumados (p. ej., 20 cigarrillos por día durante 10 años , o 10 cigarrillos por día durante 20 años)]. Los fumadores anteriores se definen como aquellos que han dejado de fumar durante al menos 6 meses antes de la Visita 1.

Nota: El uso de pipas y/o cigarros no se puede usar para calcular el historial del año del paquete.

• Gravedad de la enfermedad: una relación FEV₁/FVC antes y después de albuterol/salbutamol de <0,70 y FEV₁ después de albuterol/salbutamol de ≤70 % y ≥50 % de los valores normales previstos calculados mediante ecuaciones de referencia en la Visita 1 [Quanjer, 2012].
• Disnea: una puntuación de ≥1 en la escala modificada de disnea del Medical Research Council (mMRC) en la visita 1.

Criterio de exclusión:

• Embarazo: Mujeres que están embarazadas o en período de lactancia o que planean quedar embarazadas durante el estudio.
• Asma: Un diagnóstico actual de asma.
• Otros trastornos respiratorios: la deficiencia conocida de antitripsina α-1, las infecciones pulmonares activas (como la tuberculosis) y el cáncer de pulmón son condiciones de exclusión absoluta. Se debe excluir a un sujeto que, en opinión del investigador, tenga otras afecciones respiratorias significativas además de la EPOC. Los ejemplos pueden incluir bronquiectasias clínicamente significativas, hipertensión pulmonar, sarcoidosis o enfermedad pulmonar intersticial. La rinitis alérgica no es excluyente.
• Otras enfermedades/anomalías: Sujetos con evidencia histórica o actual de anomalías cardiovasculares, neurológicas, psiquiátricas, renales, hepáticas, inmunológicas, endocrinas (incluyendo diabetes no controlada o enfermedad tiroidea) o hematológicas clínicamente significativas que no están controladas y/o antecedentes de cáncer en remisión durante <5 años antes de la Visita 1 (el carcinoma localizado de la piel que ha sido resecado para su curación no es excluyente). Significativo se define como cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, pondría en riesgo la seguridad del sujeto a través de la participación, o que afectaría el análisis de eficacia o seguridad si la enfermedad/afección empeorara durante el estudio.
• Exacerbaciones: ha tenido más de 1 exacerbación moderada o grave de la EPOC en los últimos 12 meses. Los sujetos con una exacerbación moderada dentro de las 6 semanas o exacerbaciones graves dentro de las 10 semanas anteriores a la Visita 1 están excluidos del estudio.

Una exacerbación moderada de la EPOC se define como un empeoramiento de los síntomas de la EPOC que requiere tratamiento con corticosteroides y/o antibióticos orales/sistémicos. Una exacerbación grave se define como el empeoramiento de los síntomas de la EPOC que requieren hospitalización.

• Contraindicaciones: antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquier antagonista de los receptores anticolinérgicos/muscarínicos, agonista beta2, lactosa/proteína de leche o estearato de magnesio o una afección médica como glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga que, en opinión de el médico del estudio contraindica la participación en el estudio o el uso de un anticolinérgico inhalado.
• Resección pulmonar: Sujetos con cirugía de reducción de volumen pulmonar dentro de los 12 meses anteriores a la Selección (Visita 1).
• ECG de 12 derivaciones: un hallazgo de ECG anormal y significativo del ECG de 12 derivaciones realizado en la Visita 1, incluida la presencia de un ritmo estimulado en un ECG de 12 derivaciones que hace que el ritmo subyacente y el ECG se oscurezcan. Los investigadores recibirán revisiones de ECG realizadas por un cardiólogo independiente centralizado para ayudar en la evaluación de la elegibilidad de los sujetos. Los hallazgos específicos del ECG que impiden la elegibilidad del sujeto se enumeran en el Apéndice 3. El investigador del estudio determinará la importancia médica de cualquier anormalidad del ECG que no se encuentre en la lista del Apéndice 3.

Apéndice 3:

• Taquicardia sinusal ≥ 120 lpm. *Nota: la taquicardia sinusal ≥120 lpm debe confirmarse mediante dos lecturas adicionales con al menos 5 minutos de diferencia.
• Bradicardia sinusal <45 lpm. *Nota: La bradicardia sinusal <45 lpm debe confirmarse con dos lecturas adicionales con al menos 5 minutos de diferencia.
• Taquicardia auricular multifocal.
• Taquicardia supraventricular (>100 lpm).
• Fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida (frecuencia >120 lpm).
• Aleteo auricular con respuesta ventricular rápida (frecuencia >120 lpm).
• Taquicardias ventriculares (no sostenidas, sostenidas, polimórficas o monomórficas).
• Aleteo ventricular.
• La fibrilación ventricular.
• Torsades de Pointes.
• Evidencia de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado Mobitz tipo II.
• disociación AV.
• Bloqueo AV 2:1.
• Bloque Trifascicular.
• Para sujetos con una duración de QRS <120 ms: QTc(F) ≥450 ms o un ECG que no es adecuado para las mediciones de QT (p. ej., terminación mal definida de la onda T).
• Para sujetos con QRS de duración ≥120: QTc(F) ≥480ms o un ECG que no es adecuado para las mediciones de QT (p. ej., terminación mal definida de la onda T).

• Infarto de miocardio (agudo o reciente) * Nota: La evidencia de un infarto de miocardio antiguo (resuelto) no es excluyente

  • Medicamentos antes de la espirometría: no se pudo retener el albuterol/salbutamol durante el período de 4 horas requerido antes de la prueba de espirometría en cada visita del estudio.
  • Medicamentos antes de la selección: uso de los siguientes medicamentos de acuerdo con los siguientes intervalos de tiempo definidos antes de la Visita 1.

No se permite el uso como tratamiento de mantenimiento en los 3 meses anteriores a la Visita 1. El tratamiento de mantenimiento se define como el uso durante ≥ 14 días consecutivos (en cualquier momento durante los 3 meses anteriores a la Visita 1).

• Combinaciones de corticosteroides inhalados (ICS)/agonistas beta2 de acción prolongada inhalados
• Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4)
• LABA
• Otros antagonistas muscarínicos de acción prolongada (no incluye tiotropio)
• Combinaciones LAMA/LABA
• teofilinas
• Agonistas beta2 orales (de acción prolongada y de acción corta) No se permite el uso dentro de las 12 semanas.
• Corticosteroides de depósito No se permite el uso en un plazo de 6 semanas.
• Corticoides sistémicos, orales o parenterales
• Antibióticos (para infecciones del tracto respiratorio inferior)
• Inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 No se permite su uso en un plazo de 4 horas.
• Agonistas beta2 de acción corta inhalados, anticolinérgicos de acción corta y productos combinados de anticolinérgicos de acción corta/agonistas beta2 de acción corta (se permite el uso del estudio siempre que se permita prn albuterol/salbutamol durante el estudio, excepto en el período de 4 horas antes del prueba de espirometría. Los sujetos que estén tomando broncodilatadores de acción corta (beta-agonistas o antagonistas muscarínicos) como su única forma de broncodilatación en la selección NO pueden ser reclutados para el estudio).

No se permite el uso de ningún otro medicamento en investigación dentro de los 30 días o dentro de las 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo).

Nota: si se tomó un LABA, LAMA (sin tiotropio), ICS/LABA, LAMA/LABA, teofilina, beta-agonista oral o inhibidor de la PDE4 sin mantenimiento (es decir, < 14 días consecutivos durante los 3 meses antes de la selección) se deben observar los siguientes lavados mínimos antes de la visita 1: LABA y ICS/LABA dos veces al día = 48 horas; LABA una vez al día y ICS/LABA = 14 días; LAMA (excluyendo tiotropio) = 7 días; LAMA/LABA una vez al día = 14 días, LAMA/LABA dos veces al día = 7 días; teofilinas = 48 horas; agonistas beta2 orales = 48 horas; Inhibidor de PDE4 = 14 días.

• Oxígeno: uso de oxigenoterapia a largo plazo (LTOT, por sus siglas en inglés) descrita como oxigenoterapia prescrita durante más de 12 horas al día. El uso de oxígeno según sea necesario (es decir, ≤12 horas por día) no es excluyente.
• Terapia nebulizada: uso regular (recetado para usar todos los días, no para uso según sea necesario) de broncodilatadores de acción corta (p. ej., albuterol/salbutamol) mediante terapia nebulizada.
• Programa de rehabilitación pulmonar: se excluye la participación en la fase aguda de un programa de rehabilitación pulmonar dentro de las 12 semanas anteriores a la visita 1 o la fase de mantenimiento de un programa de rehabilitación pulmonar.
• Abuso de drogas o alcohol: un historial conocido o sospechado de abuso de alcohol o drogas en los 2 años anteriores a la visita 1.
• Afiliación con el sitio del investigador: es un investigador, subinvestigador, coordinador del estudio, empleado de un investigador participante o sitio del estudio, o familiar inmediato de los mencionados anteriormente que está involucrado en este estudio.
• Incapacidad para leer: En opinión del investigador, cualquier sujeto que no sepa leer y/o escribir no podrá completar un cuestionario.