Lo scopo di questo studio è valutare l'effetto spirometrico (FEV1 minimo) di Umeclidinio/Vilanterolo 62,5/25 mcg una volta al giorno rispetto a Tiotropio 18 mcg una volta al giorno per un periodo di trattamento di 12 settimane in soggetti con BPCO che continuano ad avere sintomi con Tiotropio

Criterio di inclusione:

• Tipo di soggetto: Ambulatoriale.
• Consenso informato: un consenso informato scritto firmato e datato prima della partecipazione allo studio.
• Età: Soggetti di età pari o superiore a 40 anni alla Visita 1.
• Sesso: soggetti di sesso maschile o femminile. Una donna è idonea a entrare e partecipare allo studio se è di:

Potenziale non fertile (es. fisiologicamente incapace di rimanere incinta, comprese le donne in post-menopausa o chirurgicamente sterili). Le femmine chirurgicamente sterili sono definite come quelle con isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale o legatura delle tube. Le donne in post-menopausa sono definite come amenorroiche da più di 1 anno con un profilo clinico appropriato, ad es. età appropriata, >45 anni, in assenza di terapia ormonale sostitutiva.

O

Potenziale fertile, ha un test di gravidanza negativo allo screening e accetta uno dei seguenti metodi contraccettivi accettabili utilizzati in modo coerente e corretto (vale a dire in conformità con l'etichetta del prodotto approvato e le istruzioni del medico per la durata dello studio - screening per contatto successivo):

• Astinenza
• Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico
• Progestinico iniettabile
• Impianti di levonorgestrel
• Anello vaginale estrogenico
• Cerotti contraccettivi percutanei
• Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) che soddisfa i criteri di efficacia SOP come indicato nell'etichetta del prodotto
• Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto. Per questa definizione, "documentato" si riferisce all'esito dell'esame medico del soggetto da parte dello sperimentatore/designato o della revisione dell'anamnesi del soggetto per l'idoneità allo studio, come ottenuto tramite un colloquio verbale con il soggetto o dalle cartelle cliniche del soggetto.

• Metodo a doppia barriera: preservativo e un cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta)

  • Trattamento broncodilatatore: ai soggetti deve essere stato prescritto tiotropio tramite il dispositivo HandiHaler o Respimat per almeno 3 mesi prima dello screening (Visita 1).
  • Diagnosi di BPCO: Una diagnosi di BPCO secondo la definizione dell'American Thoracic Society/European Respiratory Society [Celli, 2004].
  • Storia del fumo: fumatori di sigarette attuali o precedenti con una storia di fumo di sigaretta di ≥10 pacchetti-anno [numero di pacchetti-anno = (numero di sigarette al giorno/20) x numero di anni fumati (ad esempio, 20 sigarette al giorno per 10 anni , o 10 sigarette al giorno per 20 anni)]. Si definiscono ex fumatori coloro che hanno smesso di fumare da almeno 6 mesi prima della Visita 1.

Nota: l'uso di pipa e/o sigaro non può essere utilizzato per calcolare lo storico pack-anno

• Gravità della malattia: un rapporto FEV₁/FVC pre e post-albuterolo/salbutamolo di <0,70 e FEV₁ post-albuterolo/salbutamolo di ≤70% e ≥50% valori normali previsti calcolati utilizzando le equazioni di riferimento alla Visita 1 [Quanjer, 2012].
• Dispnea: punteggio ≥1 sulla scala di dispnea del Consiglio di ricerca medica modificata (mMRC) alla visita 1.

Criteri di esclusione:

• Gravidanza: donne in gravidanza o in allattamento o che stanno pianificando una gravidanza durante lo studio.
• Asma: una diagnosi attuale di asma.
• Altri disturbi respiratori: il deficit noto di α-1 antitripsina, le infezioni polmonari attive (come la tubercolosi) e il cancro ai polmoni sono condizioni di assoluta esclusione. Dovrebbe essere escluso un soggetto che, secondo l'opinione dello sperimentatore, presenta altre condizioni respiratorie significative oltre alla BPCO. Gli esempi possono includere bronchiectasie clinicamente significative, ipertensione polmonare, sarcoidosi o malattia polmonare interstiziale. La rinite allergica non è esclusiva.
• Altre malattie/anomalie: Soggetti con evidenza storica o attuale di anomalie cardiovascolari, neurologiche, psichiatriche, renali, epatiche, immunologiche, endocrine (incluso diabete non controllato o malattie della tiroide) o ematologiche clinicamente significative non controllate e/o una precedente storia di cancro in remissione per <5 anni prima della Visita 1 (carcinoma localizzato della pelle che è stato resecato per la cura non è escluso). Significativo è definito come qualsiasi malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a rischio la sicurezza del soggetto attraverso la partecipazione, o che influenzerebbe l'efficacia o l'analisi di sicurezza se la malattia/condizione si aggravasse durante lo studio.
• Riacutizzazioni: ha avuto più di 1 riacutizzazione di BPCO moderata o grave negli ultimi 12 mesi. I soggetti con una riacutizzazione moderata entro 6 settimane o gravi esacerbazioni entro 10 settimane prima della Visita 1 sono esclusi dallo studio.

Una riacutizzazione moderata della BPCO è definita come un peggioramento dei sintomi della BPCO che richiedono un trattamento con corticosteroidi orali/sistemici e/o antibiotici. Una riacutizzazione grave è definita come un peggioramento dei sintomi della BPCO che richiede il ricovero ospedaliero.

• Controindicazioni: una storia di allergia o ipersensibilità a qualsiasi antagonista dei recettori anticolinergici/muscarinici, beta2-agonisti, lattosio/proteine ​​del latte o magnesio stearato o una condizione medica come glaucoma ad angolo chiuso, ipertrofia prostatica o ostruzione del collo vescicale che, a parere di il medico dello studio controindica la partecipazione allo studio o l'uso di un anticolinergico per via inalatoria.
• Resezione polmonare: soggetti sottoposti a intervento chirurgico di riduzione del volume polmonare nei 12 mesi precedenti lo screening (visita 1).
• ECG a 12 derivazioni: un risultato ECG anomalo e significativo dall'ECG a 12 derivazioni condotto alla Visita 1, inclusa la presenza di un ritmo stimolato su un ECG a 12 derivazioni che causa l'oscuramento del ritmo sottostante e dell'ECG. Agli investigatori verranno fornite revisioni dell'ECG condotte da un cardiologo indipendente centralizzato per assistere nella valutazione dell'idoneità del soggetto. I risultati specifici dell'ECG che precludono l'ammissibilità del soggetto sono elencati nell'Appendice 3. Lo sperimentatore dello studio determinerà il significato medico di eventuali anomalie dell'ECG non elencate nell'Appendice 3.

Appendice 3:

• Tachicardia sinusale ≥120 bpm. *Nota: la tachicardia sinusale ≥120 bpm deve essere confermata da due letture aggiuntive a distanza di almeno 5 minuti.
• Bradicardia sinusale <45 bpm. *Nota: la bradicardia sinusale <45 bpm deve essere confermata da due letture aggiuntive a distanza di almeno 5 minuti.
• Tachicardia atriale multifocale.
• Tachicardia sopraventricolare (>100 bpm).
• Fibrillazione atriale con risposta ventricolare rapida (frequenza > 120 bpm).
• Flutter atriale con risposta ventricolare rapida (frequenza > 120 bpm).
• Tachicardie ventricolari (non sostenute, sostenute, polimorfiche o monomorfiche).
• Flutter ventricolare.
• Fibrillazione ventricolare.
• Torsioni di punta.
• Evidenza di blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado Mobitz di tipo II.
• Dissociazione AV.
• Blocco AV 2:1.
• Blocco trifascicolare.
• Per i soggetti con durata del QRS <120 ms: QTc(F) ≥450 msec o un ECG non idoneo per le misurazioni del QT (ad esempio, terminazione poco definita dell'onda T).
• Per i soggetti con durata del QRS ≥120: QTc(F) ≥480 msec o un ECG non idoneo per le misurazioni del QT (ad esempio, terminazione poco definita dell'onda T).

• Infarto miocardico (acuto o recente) * Nota: l'evidenza di un infarto miocardico pregresso (risolto) non è esclusa

  • Farmaci prima della spirometria: Impossibile sospendere albuterolo/salbutamolo per il periodo di 4 ore richiesto prima del test spirometrico ad ogni visita dello studio.
  • Farmaci prima dello screening: uso dei seguenti farmaci in base ai seguenti intervalli di tempo definiti prima della visita 1.

Non è consentito l'uso come trattamento di mantenimento nei 3 mesi precedenti la Visita 1. Il trattamento di mantenimento è definito come uso per ≥ 14 giorni consecutivi (in qualsiasi momento nei 3 mesi precedenti la Visita 1).

• Combinazioni di corticosteroidi inalatori (ICS)/beta2-agonisti inalatori a lunga durata d'azione
• Inibitori della fosfodiesterasi 4 (PDE4).
• LABA
• Altri antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione (non include tiotropio)
• Combinazioni LAMA/LABA
• Teofilline
• Beta2-agonisti orali (ad azione prolungata e ad azione breve) L'uso entro 12 settimane non è consentito.
• Corticosteroidi depot L'uso entro 6 settimane non è consentito.
• Corticosteroidi sistemici, orali o parenterali
• Antibiotici (per infezioni del tratto respiratorio inferiore)
• Forti inibitori del citocromo P450 3A4 L'uso entro 4 ore non è consentito.
• Beta2-agonisti a breve durata d'azione per via inalatoria, anticolinergici a breve durata d'azione e prodotti combinati anticolinergici/beta2-agonisti a breve durata d'azione (l'uso dello studio a condizione che durante lo studio sia consentito l'assunzione di prn albuterolo/salbutamolo, tranne nel periodo di 4 ore precedente la test spirometrico. I soggetti che assumono broncodilatatori a breve durata d'azione (beta-agonisti o antagonisti muscarinici) come unica forma di broncodilatazione allo screening NON possono essere reclutati nello studio).

Qualsiasi altro uso di farmaci sperimentali entro 30 giorni o entro 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) non è consentito

Nota: se un LABA, LAMA (non tiotropio), ICS/LABA, LAMA/LABA, teofillina, beta-agonista orale o inibitore della PDE4 è stato assunto senza mantenimento (cioè < 14 giorni consecutivi nei 3 mesi prima dello screening) devono essere osservati i seguenti lavaggi minimi prima della visita 1: LABA e ICS/LABA due volte al giorno = 48 ore; LABA e ICS/LABA una volta al giorno= 14 giorni; LAMA (escluso tiotropio) = 7 giorni; LAMA/LABA una volta al giorno = 14 giorni, LAMA/LABA due volte al giorno = 7 giorni; teofilline = 48 ore; beta2 agonisti orali = 48 ore; Inibitore PDE4 = 14 giorni.

• Ossigeno: uso di ossigenoterapia a lungo termine (LTOT) descritta come ossigenoterapia prescritta per più di 12 ore al giorno. L'uso di ossigeno al bisogno (cioè ≤12 ore al giorno) non è esclusivo.
• Terapia nebulizzata: uso regolare (prescritto per l'uso quotidiano, non per uso secondo necessità) di broncodilatatori a breve durata d'azione (ad es. albuterolo/salbutamolo) tramite terapia nebulizzata.
• Programma di riabilitazione polmonare: sono esclusi la partecipazione alla fase acuta di un programma di riabilitazione polmonare nelle 12 settimane precedenti la Visita 1 o la fase di mantenimento di un programma di riabilitazione polmonare.
• Abuso di droghe o alcol: una storia nota o sospetta di abuso di alcol o droghe nei 2 anni precedenti la Visita 1.
• Affiliazione con il sito dello sperimentatore: è uno sperimentatore, un sub-sperimentatore, un coordinatore dello studio, un dipendente di uno sperimentatore partecipante o di un sito dello studio o un parente stretto del suddetto coinvolto in questo studio.
• Incapacità di leggere: secondo l'opinione dello sperimentatore, qualsiasi soggetto che non è in grado di leggere e/o scrivere non sarebbe in grado di completare un questionario.