Un estudio de no inferioridad para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de propionato de fluticasona/salmeterol (FSC) 250/50 microgramos (mcg) a través de un inhalador en cápsula y un inhalador multidosis administrado dos veces al día (BID) en adultos con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)

Criterios de inclusión:

• Varón o mujer >=40 y <=80 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de:

Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona folículo estimulante simultánea >40 miliunidades internacionales por mililitro (mIU/mL) y estradiol <40 picogramos [pg]/mL [<147 picomol por litro ( pmol/L)] es confirmatorio); las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (HRT) y cuyo estado menopáusico es dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos (es decir, de acuerdo con la etiqueta del producto aprobado y las instrucciones del médico durante la duración del estudio desde la selección hasta contacto de seguimiento) si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, deben transcurrir al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Después de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo; potencialmente fértil y es abstinente o acepta usar uno de los métodos anticonceptivos durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deben aceptar usar métodos anticonceptivos hasta al menos 2 días después de la última dosis del tratamiento del estudio; la abstinencia del coito peneano-vaginal debe ser coherente con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

• Diagnóstico de EPOC: un historial clínico establecido de EPOC de acuerdo con la siguiente definición de la American Thoracic Society/European Respiratory Society.
• Gravedad de la enfermedad:

Un FEV1 medido antes y después de salbutamol/albuterol/capacidad vital forzada (FVC) de <0,70 en la visita 1 (visita de detección y de preinclusión) Un FEV1 medido antes de salbutamol/albuterol <50 % de los valores normales previstos en la visita 1 (Visita de detección y preparación).

Un FEV1 post-salbutamol/albuterol medido >=30 % de los valores normales previstos en la visita 1 (visita de detección y de preinclusión). Los valores pronosticados se calcularán usando las ecuaciones de referencia de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) III.

• Consumo de tabaco: historial actual o anterior de al menos 10 paquetes-año de consumo de cigarrillos (por ejemplo, 20 cigarrillos/día durante 10 años). Un paquete-año se define como 20 cigarrillos manufacturados (1 paquete) fumados por día durante 1 año. Los ex fumadores se definen como aquellos que han dejado de fumar durante al menos 6 meses antes de la Visita 1 (Visita de detección y de preinclusión). Los exfumadores son elegibles para participar en el estudio siempre que tengan un historial de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año. Los sujetos que tomen la decisión consciente de dejar de fumar en cualquier momento durante el estudio y que se abstengan de fumar durante >4 semanas serán descontinuados del estudio. Además, los sujetos que comiencen a fumar durante el estudio y fumen durante al menos 7 días consecutivos serán descontinuados del estudio.
• Disnea: una puntuación de >=2 en la escala modificada de disnea del Medical Research Council (mMRC) en la visita 1 (visita de detección y de preinclusión)
• Criterios de seguridad hepática: alanina aminotransferasa (ALT) <=2 del límite superior de lo normal (LSN), fosfatasa alcalina y bilirrubina <=1,5 LSN (la bilirrubina aislada >1,5 LSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa es <35 %) en Visita 1 (visita de detección y de preparación)
• Criterios de seguridad del electrocardiograma (ECG): el sujeto no debe tener anomalías en el ECG que, en opinión del investigador, comprometan la seguridad del sujeto o afecten significativamente la capacidad del sujeto para completar el ensayo. Como tal, el investigador determinará la importancia clínica de cualquier anomalía en el ECG y determinará si se impide que un sujeto participe en el estudio. En la visita 1 (visita de detección y de preparación), los criterios de seguridad del ECG deben ser:

Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) o intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF) <450 milisegundos (mseg) o QTc <480 mseg para sujetos con bloqueo de rama del haz de His. Los investigadores serán responsables de garantizar la interpretación clínica adecuada de los ECG.

• Capaz de usar los dispositivos inhaladores adecuadamente después del entrenamiento
• Capaz de dar consentimiento informado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones del estudio enumerados en el formulario de consentimiento.

Criterio de exclusión:

• Un diagnóstico actual de asma
• Cualquier enfermedad clínicamente significativa y no controlada, incluidas, entre otras, las siguientes: anomalías neurológicas, psiquiátricas, renales, inmunológicas, endocrinas/metabólicas (incluidas diabetes no controlada, hipopotasemia o enfermedad tiroidea), cardiovasculares, neuromusculares, hepáticas, gástricas o hematológicas, o enfermedad vascular periférica. Significativo se define como cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, pondría en riesgo la seguridad del sujeto o afectaría el análisis de eficacia si la enfermedad/afección empeorara durante el estudio.
• Un diagnóstico respiratorio distinto de la EPOC (p. ej., cáncer de pulmón, bronquiectasias, sarcoidosis, tuberculosis, fibrosis pulmonar), incluidos sujetos con diagnóstico de deficiencia de alfa-1-antitripsina. La rinitis alérgica no es excluyente
• Una radiografía de tórax o una tomografía computarizada anormales y clínicamente significativas que no se cree que sean el resultado de la presencia de EPOC. Se debe tomar una radiografía de tórax si el sujeto no ha tenido 1 dentro de los 6 meses de la visita 1 (visita de detección y ejecución)
• Cirugía de resección pulmonar (p. ej., cirugía de reducción de volumen pulmonar o lobectomía) dentro de 1 año de la visita 1 (visita de detección y de preinclusión)
• Una exacerbación de la EPOC y/o infección del tracto respiratorio superior o inferior que requiere tratamiento con corticosteroides sistémicos (orales o parenterales) y/o antibióticos que no se ha resuelto dentro de los 30 días posteriores a la Visita 1 (Visita de detección y de preinclusión)
• Una exacerbación de la EPOC que resultó en una hospitalización que no se resolvió dentro de los 3 meses posteriores a la visita 1 (visita de detección y de preparación)
• Uso de presión positiva nocturna (p. ej., presión positiva continua en las vías respiratorias o presión positiva binivel en las vías respiratorias)
• Examen orofaríngeo: un sujeto no será elegible para el período de adaptación si tiene evidencia clínica visual de candidiasis en la visita 1 (visita de detección y de adaptación)
• Un resultado de ECG de 12 derivaciones anormal y clínicamente significativo. A los fines de este estudio, un resultado de ECG anormal se define como un trazado de 12 derivaciones que se interpreta como que demuestra (pero no se limita a) cualquiera de los siguientes: isquemia miocárdica, anomalías de conducción clínicamente significativas (p. ej., bloqueo de rama izquierda del haz de His, síndrome de Wolff-Parkinson-White), arritmias clínicamente significativas (p. ej., fibrilación auricular, taquicardia ventricular). El investigador del estudio determinará la importancia clínica de cualquier anomalía en el ECG y determinará si se impide que un sujeto participe en el estudio.
• Cáncer: Sujetos con carcinoma que no ha estado en remisión completa durante al menos 5 años. El carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células basales de la piel no se excluirían si el sujeto se considera curado dentro de los 5 años desde el diagnóstico.
• Medicamentos en investigación: un sujeto no debe haber usado ningún fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la visita 1 (visita de detección y de preparación) o dentro de las 5 vidas medias del fármaco en investigación anterior (el que sea más largo de los dos). La vida media del fármaco en investigación anterior se puede confirmar con el patrocinador del estudio de investigación anterior o consultando la documentación del estudio relevante.
• Alergias: Alergia a medicamentos: Cualquier reacción adversa, incluida la hipersensibilidad inmediata o retardada a cualquier agonista beta2, fármaco simpaticomimético o cualquier tratamiento con corticosteroides intranasales, inhalados o sistémicos. Sensibilidad conocida o sospechada a los componentes del inhalador basado en cápsulas y multidosis (es decir, lactosa), alergia a la proteína de la leche: antecedentes de alergia grave a la proteína de la leche
• Inicio de medicamentos betabloqueantes sistémicos y colirios betabloqueantes durante al menos 30 días antes de la Visita 1 (Visita de detección y de preinclusión)
• Medicación concomitante: administración de medicamentos recetados o de venta libre que afectarían significativamente el curso de la EPOC o interactuarían con el tratamiento del estudio, como: anticonvulsivos (barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina); antidepresivos policíclicos; fenotiazinas; e inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO); Medicamentos inmunosupresores: Un sujeto no debe estar usando ni requerir el uso de medicamentos inmunosupresores durante el estudio; Inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4): Sujetos que han recibido un inhibidor potente del CYP3A4 dentro de las 4 semanas previas a la Visita 1 (Visita de selección y de preinclusión) (p. ej., ritonavir, ketoconazol, itraconazol) y en cualquier momento durante el estudio; incapaz de abstenerse de usar medicamentos recetados o de venta libre, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad de los sujetos
• Cumplimiento: Un sujeto no será elegible si él/ella o su padre o tutor legal tiene alguna dolencia, discapacidad, enfermedad o ubicación geográfica que parezca probable (en opinión del investigador) que perjudique el cumplimiento de cualquier aspecto de este protocolo de estudio, incluido el programa de visitas y la cumplimentación de las tarjetas del diario en papel
• Medicamentos antes de la selección: uso de los siguientes medicamentos dentro de los tiempos definidos antes de la visita 1 (visita de selección y de preinclusión): beta-agonistas de acción corta (p. ej., albuterol; 6 horas), ipratropio; 6 horas, producto combinado de ipratropio/albuterol; 6 horas, Beta-agonistas orales; 48 horas, Salmeterol y formoterol; 48 horas, Indacaterol; 5 días, preparaciones de teofilina; 12 horas, tiotropio; 14 días, inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) (p. ej., roflumilast); 14 días, Inhibidores orales de leucotrienos (zafirlukast, montelukast, zileuton); 48 horas, productos combinados de beta-agonista de acción prolongada/corticosteroides inhalados (p. ej., fluticasona/salmeterol o budesonida/formoterol); 30 días, Corticoides inhalados; 30 días, Corticoides orales o parenterales; 30 días, cualquier fármaco en investigación; 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo.
• Cualquier deficiencia intelectual, incluido el analfabetismo, antecedentes de abuso de sustancias en los 2 años anteriores a la Visita 1 (incluidas las drogas y el alcohol), u otras condiciones, que limitarán la validez del consentimiento informado para participar en el estudio
• Sujetos que hayan participado en la fase aguda de un programa de rehabilitación pulmonar dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita 1 (Visita de detección y de preinclusión) o que ingresarán en la fase aguda de un programa de rehabilitación pulmonar durante el estudio. No se excluyen los sujetos que se encuentran en la fase de mantenimiento de un programa de rehabilitación pulmonar.
• Oxígeno suplementario, con las siguientes excepciones:

Uso a gran altitud (>5000 pies) siempre que el sujeto no requiera una tasa de flujo de >2 L/minuto Uso para esfuerzo siempre que el sujeto no requiera >2 horas por día de oxígeno y no requiera una tasa de flujo de >2 L/ minuto Uso para terapia nocturna siempre que el sujeto no requiera un caudal de >2 L/minuto

• Mujeres preñadas según lo determine el análisis de orina en la Visita 1 (Visita de detección y de preinclusión) o antes de la dosificación. Se requiere una prueba de embarazo en suero confirmatoria si la prueba de orina es cuestionable o positiva
• Hembras lactantes
• Antecedentes conocidos de antígeno de superficie de hepatitis B positivo o de hepatitis C positivo.
• Incapaz de cumplir con los procedimientos del estudio.