Um estudo de não inferioridade para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do propionato de fluticasona/salmeterol (FSC) 250/50 microgramas (mcg) por meio de um inalador baseado em cápsula e um inalador multidose administrado duas vezes ao dia (BID) em adultos com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher >=40 e <=80 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
• Um sujeito do sexo feminino é elegível para participar se ela for:

Potencial de não engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo-estimulante simultâneo >40 mili unidades internacionais por mililitro (mUI/mL) e estradiol <40 picogramas [pg]/mL [<147 picomoles por litro ( pmol/L)] é confirmatório); as mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo estado de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos (ou seja, de acordo com o rótulo do produto aprovado e as instruções do médico durante o estudo, desde a triagem até contato de acompanhamento) se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, pelo menos 2 a 4 semanas devem decorrer entre a interrupção da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de sua condição de pós-menopausa, podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem uso de método contraceptivo; potencial para engravidar e está abstinente ou concorda em usar um dos métodos contraceptivos por um período de tempo apropriado (conforme determinado pelo rótulo do produto ou pelo investigador) antes do início da dosagem para minimizar suficientemente o risco de gravidez nesse ponto. Indivíduos do sexo feminino devem concordar em usar contracepção até pelo menos 2 dias após a última dose do tratamento do estudo; a abstinência de relação peniana-vaginal deve ser consistente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

• Diagnóstico de DPOC: Uma história clínica estabelecida de DPOC de acordo com a seguinte definição da American Thoracic Society/European Respiratory Society.
• Gravidade da doença:

Uma proporção pré e pós-salbutamol/albuterol FEV1/capacidade vital forçada (FVC) de <0,70 na visita 1 (triagem e visita inicial) Uma medida pré-salbutamol/albuterol FEV1 <50% dos valores normais previstos na visita 1 (Triagem e visita inicial).

Um VEF1 pós-salbutamol/albuterol medido >=30% dos valores normais previstos na visita 1 (triagem e visita inicial). Os valores previstos serão calculados usando as equações de referência da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES) III.

• Uso de tabaco: história atual ou anterior de pelo menos 10 maços-ano de tabagismo (por exemplo, 20 cigarros/dia por 10 anos). Um maço-ano é definido como 20 cigarros manufaturados (1 maço) fumados por dia durante 1 ano. Ex-fumantes são definidos como aqueles que pararam de fumar por pelo menos 6 meses antes da Visita 1 (Triagem e Visita de Retorno). Ex-fumantes são elegíveis para entrar no estudo, desde que tenham pelo menos 10 maços-ano de história tabágica. Os indivíduos que tomarem uma decisão consciente de parar de fumar a qualquer momento durante o estudo e que se absterem de fumar por > 4 semanas serão descontinuados do estudo. Além disso, os indivíduos que começarem a fumar durante o estudo e fumarem por pelo menos 7 dias consecutivos serão descontinuados do estudo.
• Dispneia: Uma pontuação >=2 na Escala de Dispneia do Conselho de Pesquisa Médica Modificada (mMRC) na visita 1 (triagem e visita inicial)
• Critérios de segurança hepática: Alanina aminotransferase (ALT) <=2 o limite superior do normal (LSN), fosfatase alcalina e bilirrubina <=1,5 LSN (bilirrubina isolada >1,5 LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta for <35%) em Visita 1 (triagem e visita inicial)
• Critérios de segurança do eletrocardiograma (ECG): O sujeito não deve ter nenhuma anormalidade de ECG que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do sujeito ou afete significativamente a capacidade do sujeito de concluir o estudo. Como tal, o investigador determinará o significado clínico de qualquer anormalidade de ECG e determinará se um indivíduo está impedido de entrar no estudo. Na visita 1 (triagem e visita inicial), os critérios de segurança do ECG devem ser:

Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) ou intervalo QT corrigido para frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) <450 milissegundos (ms) ou QTc <480 ms para indivíduos com bloqueio de ramo. Os investigadores serão responsáveis ​​por garantir a interpretação clínica apropriada dos ECGs

• Capaz de usar os dispositivos inalatórios adequadamente após o treinamento
• Capaz de dar consentimento informado, o que inclui conformidade com os requisitos e restrições do estudo listados no formulário de consentimento.

Critério de exclusão:

• Um diagnóstico atual de asma
• Qualquer doença clinicamente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes: neurológicas, psiquiátricas, renais, imunológicas, endócrinas/metabólicas (incluindo diabetes não controlada, hipocalemia ou doença da tireoide), cardiovasculares, neuromusculares, hepáticas, gástricas ou hematológicas, ou doença vascular periférica. Significativo é definido como qualquer doença que, na opinião do investigador, colocaria em risco a segurança do sujeito ou afetaria a análise de eficácia se a doença/condição exacerbasse durante o estudo
• Um diagnóstico respiratório diferente de DPOC (por exemplo, câncer de pulmão, bronquiectasia, sarcoidose, tuberculose, fibrose pulmonar), incluindo indivíduos com diagnóstico de deficiência de alfa-1-antitripsina. A rinite alérgica não é excludente
• Uma radiografia de tórax anormal e clinicamente significativa ou tomografia computadorizada que não se acredita ser resultado da presença de DPOC. Uma radiografia de tórax deve ser feita se o sujeito não tiver 1 dentro de 6 meses da Visita 1 (Triagem e Corrida na Visita)
• Cirurgia de ressecção pulmonar (por exemplo, cirurgia de redução do volume pulmonar ou lobectomia) dentro de 1 ano da visita 1 (triagem e visita inicial)
• Uma exacerbação da DPOC e/ou infecção do trato respiratório superior ou inferior que requer tratamento com corticosteróides sistêmicos (orais ou parenterais) e/ou antibióticos que não foram resolvidos dentro de 30 dias da visita 1 (triagem e visita inicial)
• Uma exacerbação da DPOC que resultou em hospitalização que não foi resolvida dentro de 3 meses após a visita 1 (triagem e visita inicial)
• Uso de pressão positiva noturna (por exemplo, pressão positiva contínua nas vias aéreas ou pressão positiva nas vias aéreas em dois níveis)
• Exame Orofaríngeo: Um indivíduo não será elegível para o Período de Iniciação se tiver evidência visual clínica de candidíase na Visita 1 (Triagem e Visita de Iniciação)
• Um resultado de ECG de 12 derivações anormal e clinicamente significativo. Para os propósitos deste estudo, um resultado de ECG anormal é definido como um traçado de 12 derivações que é interpretado como demonstrando (mas não limitado a) qualquer um dos seguintes: isquemia miocárdica, anormalidades de condução clinicamente significativas (por exemplo, bloqueio de ramo esquerdo, Síndrome de Wolff-Parkinson-White), arritmias clinicamente significativas (por exemplo, fibrilação atrial, taquicardia ventricular). O investigador do estudo determinará o significado clínico de qualquer anormalidade de ECG e determinará se um indivíduo está impedido de entrar no estudo.
• Câncer: Indivíduos com carcinoma que não estão em remissão completa há pelo menos 5 anos. Carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de células escamosas e carcinoma basocelular da pele não seriam excluídos se o indivíduo fosse considerado curado dentro de 5 anos desde o diagnóstico
• Medicamentos em investigação: Um sujeito não deve ter usado nenhum medicamento em investigação dentro de 30 dias antes da Visita 1 (triagem e visita inicial) ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento em investigação anterior (o que for mais longo dos dois). A meia-vida do medicamento experimental anterior pode ser confirmada com o patrocinador do estudo experimental anterior ou consultando a documentação relevante do estudo
• Alergias: Alergia a medicamentos: Qualquer reação adversa, incluindo hipersensibilidade imediata ou tardia a qualquer beta2-agonista, medicamento simpatomimético ou qualquer corticosteróide intranasal, inalatório ou sistêmico. Sensibilidade conhecida ou suspeita aos constituintes do inalador à base de cápsulas e multidose (ou seja, lactose), alergia à proteína do leite: história de alergia grave à proteína do leite
• Início de medicamentos betabloqueadores sistêmicos e colírios betabloqueadores por pelo menos 30 dias antes da visita 1 (triagem e visita inicial)
• Medicação concomitante: Administração de medicamentos prescritos ou de venda livre que afetariam significativamente o curso da DPOC ou interagiriam com o tratamento do estudo, como: anticonvulsivantes (barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina); antidepressivos policíclicos; fenotiazinas; e inibidores da monoamina oxidase (MAO); Medicamentos imunossupressores: Um sujeito não deve estar usando ou exigir o uso de medicamentos imunossupressores durante o estudo; Inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4): Indivíduos que receberam um inibidor potente do CYP3A4 dentro de 4 semanas da Visita 1 (Triagem e Visita Inicial) (por exemplo, ritonavir, cetoconazol, itraconazol) e a qualquer momento durante o estudo; incapaz de abster-se do uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo, a menos que, na opinião do investigador e do monitor médico, a medicação não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito
• Cumprimento: Um sujeito não será elegível se ele/ela ou seus pais ou tutor legal tiver qualquer enfermidade, deficiência, doença ou localização geográfica que pareça provável (na opinião do investigador) prejudicar o cumprimento de qualquer aspecto deste protocolo de estudo, incluindo agendamento de visitas e preenchimento dos Diários em papel diário
• Medicamentos antes da triagem: Uso dos seguintes medicamentos dentro dos horários definidos antes da visita 1 (triagem e visita inicial): beta-agonistas de ação curta (por exemplo, albuterol; 6 horas), ipratrópio; 6 horas, produto de combinação Ipratrópio/salbuterol; 6 horas, Beta-agonistas orais; 48 horas, Salmeterol e formoterol; 48 horas, Indacaterol; 5 dias, preparações de teofilina; 12 horas, Tiotrópio; 14 dias, inibidores da Fosfodiesterase 4 (PDE4) (por exemplo, roflumilaste); 14 dias, Inibidores orais de leucotrienos (zafirlucaste, montelucaste, zileuton); 48 horas, Produtos combinados de beta-agonista/corticosteroide inalatório de ação prolongada (por exemplo, fluticasona/salmeterol ou budesonida/formoterol); 30 dias, Corticoide inalatório; 30 dias, Corticoide oral ou parenteral; 30 dias, qualquer medicamento experimental; 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.
• Qualquer deficiência intelectual, incluindo analfabetismo, histórico de abuso de substâncias nos 2 anos anteriores à Visita 1 (incluindo drogas e álcool) ou outras condições que limitarão a validade do consentimento informado para participar do estudo
• Sujeitos que participaram da fase aguda de um programa de reabilitação pulmonar dentro de 4 semanas antes da Visita 1 (Triagem e Visita Run-in) ou que entrarão na fase aguda de um programa de reabilitação pulmonar durante o estudo. Não são excluídos os indivíduos que se encontram na fase de manutenção de um programa de reabilitação pulmonar.
• Oxigênio suplementar, com as seguintes exceções:

Use em alta altitude (>5000 pés) desde que o indivíduo não exija uma taxa de fluxo de >2 L/minuto Use para esforço, desde que o indivíduo não exija >2 horas por dia de oxigênio e não exija uma taxa de fluxo de >2 L/ minuto Use para terapia noturna, desde que o indivíduo não exija uma taxa de fluxo > 2 L/minuto

• Fêmeas grávidas, conforme determinado pelo teste de urina na Visita 1 (Triagem e Visita Inicial) ou antes da dosagem. Um teste de gravidez sérico confirmatório é necessário se o teste de urina for questionável ou positivo
• fêmeas lactantes
• Uma história conhecida de antígeno de superfície positivo para hepatite B ou hepatite C positiva.
• Incapaz de cumprir os procedimentos do estudo