Seguridad y tolerabilidad de everolimus como tratamiento de segunda línea en el carcinoma neuroendocrino mal diferenciado/carcinoma neuroendocrino G3 (OMS 2010) y el tumor neuroendocrino G3: un estudio de fase II iniciado por un investigador (EVINEC)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado
2. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad
3. Pacientes con carcinoma neuroendocrino poco diferenciado, carcinoma neuroendocrino G3 (NEC - G3 según OMS 2010) o carcinoma neuroendocrino bien o moderadamente diferenciado (NET - G1/G2) que cambió a G3 (confirmado por histología) o tumor neuroendocrino G3 (NET G3) y progresión de la enfermedad medida por RECIST 1.1
4. Progresión durante o después del tratamiento con quimioterapia de primera línea basada en platino. En NET G3 que cambió de NET G2, la línea de terapia se determina desde el momento de la histología revisada (confirmación de un NEN G3)
5. Enfermedad medible según RECIST 1.1
6. Estado funcional según el estado 0 - 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) (Estado funcional de Karnofsky ≥ 80 %)
7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa

8. Requisitos de laboratorio:

   • Hematología

     • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
     • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
     • Recuento de leucocitos ≥ 3,0 x 10^9/L
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL o 5,59 mmol/L

   • función hepática

     • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
     • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x ULN en ausencia de metástasis hepáticas, o ≤ 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas
     • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN en ausencia de metástasis hepáticas, o ≤ 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas

   • Función renal

     • Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según fórmula de Cockroft-Gault

   • Función metabólica

     • Magnesio ≥ límite inferior de la normalidad
     • Calcio ≥ límite inferior de la normalidad

   • Otros:

     • PCR (PCT si la PCR está elevada para descartar infección)
     • prueba de detección urinaria negativa para leucocitos y nitrito (U - stix) para excluir infección del tracto urinario

Criterio de exclusión:

1. Alergia conocida o sospechada o reacción de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio o sus excipientes.
2. Terapia previa con inhibidor de mTOR

3. Radioterapia:

   • Radioterapia concurrente que involucra lesiones diana utilizadas para este estudio.
   • Radiación paliativa concurrente (pero se permite la radiación para lesiones no diana si hay otras lesiones diana disponibles fuera del campo afectado)
   • radioterapia previa preoperatoria o posoperatoria en los 3 meses anteriores al tratamiento del estudio
4. Antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales o carcinoma in situ de cuello uterino extirpado con fines curativos
5. Metástasis cerebrales conocidas a menos que se traten adecuadamente (cirugía o radioterapia) sin evidencia de progresión y neurológicamente estables sin anticonvulsivos y esteroides
6. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (incluido infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada) ≤ 1 año antes de la inscripción
7. Función pulmonar inadecuada según el criterio del investigador, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, p. neumonitis o fibrosis pulmonar o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada de tórax de referencia
8. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el VIH
9. Enfermedad concomitante grave o afección médica que, a juicio del investigador, hace que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
10. Cualquier enfermedad sistémica que requiera la ingesta oral de corticosteroides (excepto la terapia de reemplazo de corticosteroides - hidrocortisona en caso de insuficiencia suprarrenal o pituitaria)
11. Pérdida auditiva ≥ Grado 3 (CTCAE v4.03)
12. Paciente embarazada o en período de lactancia, o que planee quedar embarazada dentro de las 8 semanas posteriores al final del tratamiento
13. El paciente (hombre o mujer) no está dispuesto a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (según el estándar institucional) durante el tratamiento y durante 8 semanas (hombre o mujer) después del final del tratamiento.
14. Tratamiento simultáneo con otros medicamentos experimentales o participación en otro ensayo clínico con cualquier medicamento en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento
15. Tratamiento concurrente con inhibidores (p. itraconazol, ketoconazol) e inductores (p. fenitoína, rifampicina) del Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o la glicoproteína P (PgP) de la bomba de eflujo de múltiples fármacos.
16. Abuso de drogas/abuso de alcohol conocido
17. Polineuropatía periférica ≥ Grado 2 (CTCAE v4.03)
18. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica activa
19. Cualquier condición que pueda interferir con los objetivos del estudio (p. infecciones) o limitaría la capacidad del paciente para completar el estudio en opinión del investigador
20. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades. (AMG §40, Abs. 1 No. 4)
21. Personas afectadas que puedan depender del promotor o del investigador